李善長，字百室，安徽定遠人。從小就喜愛讀書，通曉法家學說。他有智慧和謀略，預料事情大多被他說中 。朱元璋平定滁州的時候李善長前往迎接拜見，朱元璋知道他是當地年高有德之人就將他留下。
朱元璋曾問李善長：天下什麼時候才能平定？李善長回答說：秦末戰亂之時漢高祖從普通百姓中崛起。他生性豁達大度，知人善任，不亂殺人，五年就成就了帝王之業。現在國家四分五裂，倘若效法漢高祖，天下便可輕易平定！朱元璋稱讚他言之有理。
李善長跟隨朱元璋攻佔滁州，成為了朱元璋的參謀。他給朱元璋出謀劃策，參與重大事務的決策。他還掌管軍隊的物資供應，很受朱元璋的信任。朱元璋威名日益顯著，有許多將領都來投靠他。李善長考察他們的才能，稟告給朱元璋。又替朱元璋對投誠者表達誠摯情意，使他們能夠安心。有人因為某些事情相互意見不合產生矛盾，李善長便想方設法從中調解。
郭子興因聽信流言而懷疑朱元璋就逐漸剝奪了他的兵權，又想從朱元璋身邊把李善長奪過來輔佐自己，但李善長堅決謝絕。朱元璋就對李善長更加倚重。
朱元璋在和陽駐軍時親自率軍前去進攻雞籠山寨，只留少量兵力幫助李善長留守。元軍將領得知消息後前來偷襲和陽，李善長就設下埋伏打敗了元軍。
朱元璋獲得巢湖水師後李善長極力贊成渡江，攻克採石後朱元璋率軍直取太平。李善長事先寫下榜文，嚴禁士兵違反軍紀。太平城被攻下李善長馬上將榜文貼在四通八達的道路上。所以軍中秩序井然，秋毫無犯。
朱元璋為太平興國翼大元帥時以李善長為帥府都事。不久他們攻克了集慶路。在將要攻取鎮江時朱元璋擔心諸將約束不了部下便假裝發怒，要懲罰他們。經李善長力救此事才得以解決。鎮江攻下之後百姓都不知道有兵到來。朱元璋為江南行中書省平章，以李善長為參議。軍機進退、賞罰章程多由李善長決定。朱元璋改樞密院為大都督府，讓李善長兼領府司馬，後晉升為行省參知政事。
朱元璋稱吳王時任命李善長為右相國。李善長通曉典故，裁決事務非常迅速，又善於辭令。朱元璋招賢納士時總讓李善長起草文告。朱元璋率軍徵討時都讓李善長留守。李善長為前線將士準備糧餉，從不缺乏。李善長在再三斟酌元制、去其弊端之後提出專賣兩淮之鹽，設立茶法。並恢復制錢法，開礦冶鐵，制定魚稅。使國家財富日益增長，百姓不再貧困。
洪武元年九月朱元璋封李善長為宣國公，並任命李善長為左丞相。朱元璋當初渡江時經常使用重典。有一天他對李善長說：法有連坐三條，不是太過分了嗎？李善長請求廢除大逆之罪外的全部連坐之罪。朱元璋讓他與御史中丞劉基等裁定律令，頒示朝中內外。
朱元璋即帝位後很多事情無論大小都由李善長來主持。李善長確定六部官制，兼任太子少師，還奉命監修元史，編寫太祖訓錄、大明集禮等書。朱元璋巡幸汴梁，李善長留守，一切事情他都可以不經請示靈活處理。
洪武三年朱元璋大封功臣，朱元璋說：李善長雖無汗馬功勞。但跟隨我多年，供給軍糧，功勞很大。於是封他為韓國公，年祿四千石，子孫世襲。並授予免死鐵券，李善長免死兩次，其子免死一次。當時被封公者有六人，李善長位居首位。詔書中將他比作蕭何，對他褒獎備至。
但李善長外表寬厚溫和，內心卻愛嫉妒。他待人苛刻。參議李飲冰、楊希聖只是稍微冒犯了他的權威，李善長馬上將其罪上奏朱元璋，黜免了他們兩人。李善長與中丞劉基爭論法令，他竟然辱罵劉基，劉基內心不安便請求告老還鄉。朱元璋所任用的張昶、楊憲、汪廣洋、胡惟庸都獲罪，只有李善長還像原來一樣在朝廷做官。李善長權勢地位到了頂點，心裡慢慢變得傲慢起來，朱元璋開始對他有所反感。
洪武四年李善長因病辭官歸居，朱元璋賜他田地若干頃，佃戶一千五百家。一年後李善長病癒，朱元璋讓他負責修建臨濠宮殿，將江南富民十四萬遷徙濠州耕種，讓李善長管理他們。李善長留在濠州數年。
洪武七年朱元璋提升李善長之弟李存義為太僕丞，李存義之子李伸李佑都為群牧所官。
洪武九年朱元璋將臨安公主下嫁給李善長的兒子李祺，並授其駙馬都尉。李家受寵顯赫，讓人極為羨慕。李祺與公主結婚一個月後御史大夫汪廣洋、陳寧上疏說：李善長恃寵自縱，陛下因病幾乎十日不能上朝，他都不來問候。駙馬都尉李祺也六日不來朝見，召他至殿前，他也不認罪。這是對陛下極大的不敬。 朱元璋覺得他們說得有道理就將李善長的俸祿由四千石削減至兩千兩百石。不久朱元璋又讓李善長與曹國公李文忠一起統領中書省、大都督府、御史臺，同議軍國大事，監督圜丘之工程。
丞相胡惟庸初任寧國知縣，是因李善長的推薦。後來他被提升為太常少卿，又升任左丞相，兩人因此互相往來。而李善長的弟弟李存義之子李佑又是胡惟庸的侄女婿，這就導致他們之間的關係更為緊密。
洪武十三年胡惟庸因謀反被誅殺，受牽連而處死者甚多。但李善長卻沒有受到牽連。御史臺缺中丞，李善長暫理御史臺事務，他任職期間多次向朱元璋提出建議。
洪武十八年有人告發李存義父子實為胡惟庸的黨羽，朱元璋下詔免死，將他們安置在崇明。但李善長並沒有表示感謝，朱元璋因而對他懷恨在心。
洪武二十三年李善長已經76歲了！他想建造府宅就從信國公湯和那裡借衛士三百人，湯和把這件事告訴了朱元璋。四月，京城有百姓受株連而被發配到邊疆，李善長屢次請求赦免其親戚丁斌。朱元璋覺得蹊蹺就讓人審問丁斌。丁斌以前在胡惟庸家做過事，他供出李存義等過去與胡惟庸互相交往的情況。
朱元璋下令將李存義父子逮捕審訊，他們說出了胡惟庸企圖謀反，讓他們暗地裡勸說李善長。李善長知道後很吃驚。他沒有參與，但讓他們小心。
胡惟庸又派李善長的老友楊文裕去勸李善長和他們一起謀反。並答應事成之後封他為淮西之王。李善長雖然不同意但卻十分心動。後來胡惟庸親自去勸說李善長，李善長還是沒有同意。過了一段時間後胡惟庸又派李存義去勸說李善長。李善長嘆道：我已經老了。我死之後你們好自為之。
後來又有人告訴朱元璋說：藍玉率軍出塞，到捕魚兒海時俘獲胡惟庸派去私通蒙古的人，李善長又匿而不報。御史競相上奏彈劾李善長。而李善長的奴僕盧仲謙等也告發李善長與胡惟庸之間互相賄贈，經常竊竊私語。這些證言顯示李善長雖是皇親國戚，知道有叛逆陰謀卻不揭發檢舉，而是徘徊觀望，心懷兩端，實屬大逆不道。
當時正好有人說將要發生星變，會有災禍發生，佔卜的結果是災禍應當降臨在大臣身上。於是朱元璋便李善長全家七十餘人一併處死。
李善長之子李祺與公主被遷徙至江浦，過了一段時間後死去。李祺之子李芳李茂因公主之恩未被牽累判罪，但被取消世襲韓國公的權利。
李善長死後第二年，虞部郎中王國用上奏為李善長辯解。他覺得李善長位極人臣，又與皇家沾親帶故。實在沒有必要謀反。他謀反成功了也是這樣的待遇，也可能還不如這個待遇高。朱元璋看了王國用的上書，但是沒有治王國用的罪。
李善長沒有參與胡惟庸的謀反並不是因為他對朱元璋的忠誠，而是他老了，不願幹這種事！他只想做一個局外人，他們誰勝誰負都和他沒關係，他們誰勝誰負都不會影響到他。
如果李善長這樣想的話那他就太愚蠢了。在別的方面他可以這樣做，但是身為臣子在大是大非面前不能有這樣的想法。謀反對君王來說是最犯忌諱的事情。他竟然敢隱瞞不報，這和參與謀反沒有多少區別？他犯了大忌才導致自己被殺。
朱元璋對李善長真是仁至義盡了！如果換了別人朱元璋早就把他給殺了。正是李善長和朱元璋之前積累的情意在讓朱元璋一次又一次的放過李善長！如果不是那個天象，可能朱元璋還不一定會立刻殺李善長！也許他會留到一定時候再殺李善長，也可能會讓李善長終老！但是李善長點背遇到了那種事那就沒辦法了！也可能是天意要殺他！
朱元璋將李善長比作蕭何。但是李善長比蕭何可差遠了！他只是和蕭何一樣在後方供應糧草。蕭何對劉邦絕對忠誠，有能力造反也不造反。而李善長知情不報，懷有二心。這就等於他也在參與謀反。蕭何的保身之道也是他遠遠不能比的。他將自己的田地都放在荒無人煙的地方，不求子孫大富大貴，只求子孫不會餓死。而李善長就怕別人不知道他們家顯貴，各種顯擺。甚至讓兵丁給他蓋房子。蕭何很低調，不會像李善長這樣有點事就參奏或者辱罵別人。如果他能像蕭何這樣也不至於被殺。