珍珠港事件後，羅斯福決定接替金梅爾出任美太平洋艦隊的司令的是切斯特·尼米茲，他對尼米茲說：「到珍珠港去收拾敗局，然後留在那裡，直到戰爭勝利。」臨危受命的尼米茲到任後，短時間內就組織了4艘航空母艦及其護航艦的艦隊。這支艦隊襲擊了在中太平洋島嶼上的日軍，接著就開始轟炸東京，這一計劃的實施令人震驚。
1942年4月17日，在「大黃蜂」母艦上，日本曾經授予美國人的4枚勳章也被系在了炸彈上還給日本，並用筆寫道：「請嘗嘗轟炸的味道。」4月18日中午12時30分，從「大黃蜂」號航空母艦上起飛的16架B25式轟炸機飛臨東京上空，投下炸彈和燃燒彈後順風飛走。這次空襲給日本造成的物質損失微不足道，但在心理上極大震撼了日本朝野，也刺激了山本，堅決要攻擊中途島。
為什麼選擇中途島呢？中途島是一座直徑約6海裡的圓形環礁，面積只有4.7平方公裡，其特殊的地理位置決定了它戰略地位的重要性。該島距美國舊金山和日本橫濱均為2800海裡，處於亞洲和北美之間的太平洋航線的中點，故名中途島。
另外它距珍珠港1100海裡，是美國在中太平洋地區的重要軍事基地和交通樞紐，也是美軍在夏威夷的門戶和前哨陣地。中途島一旦失守，美太平洋艦隊的大本營珍珠港也將不保。日軍若能奪佔該島，不但可以監控美太平洋艦隊的位置，又可以以此為跳板進而威逼整個夏威夷。也正是因為如此，山本認為一定要攻擊中途島。
1942年3月底計劃出臺，4月初提交海軍軍令部討論，遭到了強烈反對，原因是中途島的距離比較遠，無法得到岸基航空兵的支援，而且難以做到出其不意，退一步說，即便佔領中途島，組織防禦和維持補給都是非常困難的。
但在山本的堅持下，軍令部在原則上表示同意，但在戰役發起時間等一些細節上還有分歧。海軍的計劃被日本陸軍反對，主張進攻澳大利亞。東京遭到空襲後，日軍大本營感到了來自東面的威脅，使一切反對中途島作戰的意見煙消雲散。
4月28日，在「大和」號巨型戰列艦上山本召開了海軍高級將領會議，確定了進攻中途島的具體作戰計劃：先派遣一支艦隊進攻阿留申群島，在該群島的阿圖島、基斯卡島登陸，以此為誘餌，將美軍艦隊的注意力引到北面去，然後以主力艦隊趁機奪佔中途島。作戰日期初步定在6月初。
5月5日，日本海軍軍令部發布了《大本營海軍部第18號命令》，中途島計劃被正式批准，並被命名為「米號作戰」。同時，大本營陸軍參謀本部和大本營海軍部籤署了聯合「中央協議」，規定了陸軍和海軍在中途島作戰中相互協作的事項。
正當山本謀劃此次行動時，1942年5月7日，珊瑚海戰鬥爆發，這是人類歷史上航空母艦的首次大規模交鋒。日軍在珊瑚島海戰的受挫被迫中止入侵澳大利亞，但也增強了山本徵服中途島的決心，他欲在那裡建立一個飛機場，作為打擊所有來自美國基地的船隻。