5-Fu(5-Fluorouracil,5-氟尿嘧啶)是廣泛應用於包括頭頸部腫瘤、乳腺腫瘤、消化道腫瘤在內的多種惡性腫瘤的化療藥物,2019年,法國和英國相繼發生了5起氟尿嘧啶類藥物全身化療後引起的死亡事件。這些患者的死因與該藥代謝相關的一種酶相關——DPD(dihydropyrimidine dehydrogenase,二氫嘧啶脫氫酶)。
DPD是5-Fu體內代謝的起始酶和限速酶,80%-90%的5-Fu在肝臟經DPD代謝生成二氫氟尿嘧啶後被排出體外,DPD與5-Fu的療效、體內代謝效率及毒性反應等密切相關。前文所述的這些化療後死亡的患者,被懷疑體內存在DPD酶缺陷,因而導致5-Fu在體內蓄積,最終因藥物毒性而死亡。事後,這些患者的家屬譴責醫院沒有在化療前進行藥物敏感性檢測。這些事件也引起一些質疑:DPD酶檢測是否應該納入常規的腫瘤臨床化療實踐中?
今天,我們就來聊聊氟尿嘧啶類藥物與DPD的這些事兒。
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歐洲藥品管理局最新公告:使用氟尿嘧啶類藥物化療前需進行DPD檢測
就在今年3月13日,歐洲藥品管理局(European medicines agency, EMA)發出最新公告提出:癌症病人在接受全身性氟尿嘧啶類(包括在體內代謝後能產生氟尿嘧啶的藥物,如:卡培他濱、替吉奧等)化療藥物前,需進行DPD檢測,以保證化療的安全性和有效性,有利於制定合理的個體化化療方案,而對於需要局部使用氟尿嘧啶類藥物的患者,則不必要進行DPD檢測。
歐洲藥物警戒風險評估委員會(Pharmacovigilance risk assessment committee, PRAC)指出,可以通過檢測血液中尿嘧啶的濃度,或者檢測DPD相關基因的突變情況,來評估個體DPD的水平。對於DPD功能障礙的病人,合理減少氟尿嘧啶類化療藥物劑量,可以有效避免嚴重的、可能威脅生命的毒性作用,但是具體的減少劑量標準指南還沒有建立。
對於抗嚴重真菌感染的藥物氟胞嘧啶,PRAC指出,雖然氟胞嘧啶在體內可以代謝產生氟尿嘧啶,但是為了避免病情被延誤,不需要進行用藥前的DPD檢測。對於已知有完全DPD功能障礙的病人,要避免使用氟胞嘧啶,而對於已知有部分DPD功能障礙的病人,使用氟胞嘧啶後如果出現嚴重毒副作用,要及時停藥。
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是否應常規進行DPD檢測仍存在爭議
但是,學界對於氟尿嘧啶類化療藥物使用前是否需要進行DPD檢測有著不同的意見。
牛津大學癌症和血液學中心的David Kerr教授認為,對於在胚系基因檢測中已發現有明顯DPD缺陷的病人,應該減少50%的化療藥物用藥劑量並進行密切的隨訪。
另一位英國專家、Buckingham癌症醫學中心的Karol Sikora教授卻反對進行常規的DPD檢測,他認為DPD多態性並不是影響藥物敏感性的唯一因素,還有許多其他因素在相互制衡。即使有基因組學檢測的證據,也不能認為所有異常的DPD基因都會引起較高的藥物毒性。
Karol Sikora教授指出,只有不到10%的病人可能出現嚴重的問題,而只有大約1%的病人需要治療,減少劑量或者其他治療措施(例如使用尿苷三乙酸酯這種解毒劑)是需要的,但沒有必要對所有病人進行全面監測。另外,還有一些美國的腫瘤學專家也指出,不需要進行常規的DPD檢測
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我國患者DPD功能缺陷常見嗎?到底如何檢測?
DPD功能缺陷在不同人種中的發生率有一定差異,在高加索人種中,DPD功能部分異常發生率約3%-5%,而在亞洲人種中只有0-0.7%。
一項針對我國漢族人群外周血DPD活力的研究發現,外周血DPD活力與年齡呈負相關,與性別無關;當個體肝腎功能異常時,外周血DPD活力降低,懷孕會引起DPD活力的升高。臨床上可以通過測定DPD活性來預測嘧啶類化療藥物的療效和毒性,但由於受時辰節律及治療等因素的影響,難以客觀準確測量酶活性。此時,基因檢測是優先推薦的檢測方法。
DPYD是編碼DPD的基因,位於染色體1p22上,全長約950kb,共包括23個外顯子。DPYD基因多態性包括重複、缺失、插入以及單核苷酸多態性(SNP),其中以SNP最為常見。2015年一項在亞洲開展的針對DPYD突變的Meta分析結果顯示:DPYD*5突變在中國人群的突變頻率能達到20%以上,DPYD*9A突變在中國人群的突變頻率為7.04%,而沒有檢測到西方常見的DPYD*2A突變。這幾種檢測到的多態性位點均與氟尿嘧啶類藥物的化療毒性相關。
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DPD檢測的臨床意義
目前我國學者普遍認為,5-Fu化療前進行DPD檢測的臨床意義主要包括以下幾點:
①預測5-Fu化療的敏感性:腫瘤組織中DPD的活性與5-FU化療的敏感性呈負相關,檢測DPD有助於判斷病人對5-Fu化療的敏感程度;
②預測5-Fu化療的毒性:DPD的檢測有助於確定用藥劑量,避免劑量過大引起的化療毒性;
③作為聯合用藥的依據:5-Fu聯合DPD抑制劑(如:吉美嘧啶、5-乙炔基尿嘧啶)可提高化療療效,部分複方製劑(如:替吉奧)已獲得顯著的臨床療效;
④利用生理節律進行時辰化療:DPD活性具有生理節律性,一般情況下,在凌晨1點最高,下午13點最低,在DPD較低的時段進行化療可以提高療效;
⑤研究不同組織中DPD的活性:有相關的研究發現DPD活性在腫瘤組織及正常組織中的差異很大, 且兩者間無相關性。正常組織中DPD活性過低, 會引起5-Fu在體內蓄積, 增加5-Fu的毒性, 而在腫瘤中DPD活性過高,會加速5-Fu在體內的代謝,降低化療療效。
關於是否應該常規在氟尿嘧啶類藥物全身化療前進行DPD檢測,我國各類腫瘤臨床診療指南中尚未有明確的定論,但是對於已知有DPD功能障礙的病人,應謹慎用藥,密切隨訪,避免嚴重化療毒副作用的發生。
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