聖猶德兒童研究醫院的科學家們發現，在患有最常見的兒童癌症的兒童中，約一半的糖皮質激素耐藥性與一種基因有關。研究人員還發現了一種可能對抗耐藥性的藥物。這項研究發表在今天的《自然癌症》雜誌上。
聖猶大大學的研究人員開發了一種新的策略來識別導致白血病細胞對化療產生耐藥性的基因。該方法擴展了全基因組測序所產生的動力，並顯示了整合基因組其他維度的力量。
研究人員用這種方法鑑定了一種新基因CELSR2，它與急性淋巴細胞白血病(ALL)對糖皮質激素的耐藥性有關。這是14個新發現的與類固醇抗藥性相關的基因之一。據海外就醫機構和生元國際得知，這些發現使研究人員找到了威尼託克拉司，並找到了它可能逆轉耐藥性的證據。
「對於患有像白血病這樣的播散性癌症的兒童和成人來說，耐藥性是治療失敗的一個主要原因，」該藥的通訊作者William Evans說。他是聖猶大大學藥物科學系的教授。雖然約有90%的兒童和青少年患有急性淋巴細胞白血病(ALL)，現在都成為長期的倖存者，但所有這些仍然是導致兒童癌症死亡的主要原因，在成人中治癒的可能性更小。
和生元醫療
埃文斯說:「類固醇在治療急性淋巴細胞白血病中發揮著重要作用。」「大約20%患有急性淋巴細胞白血病的兒童和兩倍於成人的高度耐藥。然而，抵抗的根本原因常常是未知的。」
為答案挖掘數據
為了找到答案，研究人員測量了白血病細胞中的六種基因組和表觀遺傳特徵，然後創建了一個計算管道，將每種遺傳特徵聚合到單個基因中。其目的是確定哪些基因與類固醇耐藥關係最密切。
然後，研究人員使用先進的方法，如CRISPR基因編輯和一個複雜的統計工具，優先基因進一步調查。
本研究的重點是白血病對類固醇如強的松和地塞米松的耐藥性。這條管道也被用於研究白血病對其他14種癌症藥物的耐藥性。
方法包括分析和驗證約500名新診斷為ALL的聖猶大患者的數據。研究人員尋找類固醇耐藥性與基因變異、基因表達、基因調控和其他因素之間的聯繫。
作者之一、聖猶大大學生物統計學博士程程和他的同事開發了一種統計工具，對19,700多個基因對類固醇耐藥性的貢獻進行排序。該工具稱為p值截斷聚合或TAP。
在人類全細胞系中，研究人員使用CRISPR基因編輯來敲除基因組中的基因，作為另一種識別耐藥性的方法。
除了發現新的基因外，該策略還發現了38個已知導致類固醇抗性的基因中的78%，以及涉及的100%的分子途徑。
挫敗類固醇抗
CELSR2是與類固醇耐藥關係最密切的基因。據海外就醫機構和生元國際了解，來自患者和實驗室所有細胞的白血病細胞中CELSR2表達的降低與類固醇耐藥性的增加有關。在本研究中，約有一半的兒童和成人的類固醇耐藥都降低了CELSR2的表達。
研究人員表明，CELSR2蛋白水平的降低可能通過促進BCL2蛋白的表達增加而導致類固醇抵抗。這種蛋白質會抑制細胞死亡的途徑。威尼託克拉司是一種常用於治療老年人常見白血病亞型的藥物，可抑制BCL2。
在實驗室的模型系統中，以及在人類均表達低CELSR2的小鼠中，venetoclax通過抑制BCL2減輕了類固醇耐藥性。當類固醇治療與威尼託克拉司聯合使用時，具有類固醇耐受性的小鼠均活得更長。
Evans說:「研究結果表明，將威尼託克拉司與目前的remission誘導治療相結合作為一種克服類固醇耐藥性和提高所有化療有效性的策略具有潛在的好處。」 海外就醫機構和生元國際會及時給大家更新更多的國外健康資訊。