在過去的十餘年中，抗神經抗體的發現與臨床應用發展迅速。其中的抗神經細胞表面蛋白抗體多數同時兼具致病性與特異性診斷標誌物的性質，使一些抗體相關的中樞神經系統（CNS）自身免疫性疾病作為新的疾病實體得以確認，例如抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎、抗水通道蛋白4（AQP4）抗體陽性的視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）等。與自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）、CNS炎性脫髓鞘、自身免疫性小腦炎（autoimmune cerebellitis，AC）等相關的抗神經抗體已有數十種之多，為CNS自身免疫性疾病的進一步分類與精確的病因診斷提供了可能。然而很多抗體的致病性、與臨床的相關性和診斷意義尚待進一步研究與評估，某些問題值得思考與討論。
一、感染與自身免疫
感染與自身免疫是CNS炎性疾病最主要的兩類病因。感染會引起機體的免疫應答以對抗病原體，但免疫系統也可能由此被過度地激活、"泛化"，引發針對自身神經細胞的免疫反應與攻擊。始於外周的感染可以啟動針對CNS的自身免疫反應，例如很多抗NMDAR腦炎患者在前驅期有上呼吸道感染等病史；而始於CNS的感染，特別是病毒感染也可以誘發自身免疫性腦炎。單純皰疹病毒腦炎（HSE）後的抗NMDAR腦炎就是一個例證。
2012年Pruss等報導了HSE後繼發抗NMDAR腦炎的現象，之後一系列研究證據說明這一現象並不少見。現已明確，HSE是抗NMDAR腦炎的"前驅事件"之一。Dalmau團隊的前瞻性研究顯示：27%的HSE患者在患病之後的2個月以內可繼發抗NMDAR腦炎等自身免疫性腦炎，其症狀與預後具有年齡相關性。4歲以下患者的比例可能更高，HSE後舞蹈手足徐動症（post-HSE choreoathetosis）是最早被確認的HSE後抗NMDAR腦炎類型，且幾乎僅見於4歲以下患兒。HSE後抗NMDAR腦炎的病程呈雙峰樣，單純皰疹病毒1型與抗NMDAR抗體分別是前、後2個腦炎階段的致病因子，2個階段間隔的中位數時間為32 d。CNS的自身抗原與鞘內免疫反應的相互作用，可能是HSE繼發抗NMDAR腦炎的機制：嗜神經病毒感染導致神經元的自身抗原被暴露與修飾，而感染還導致鞘內免疫反應處於激活狀態。儘管感染與免疫在機制上存在密切關係，但在具體病例的具體病程階段，感染與自身免疫兩種病因需要予以區分，不應混淆——通常進入抗NMDAR腦炎階段之後已無單純皰疹病毒活動性感染的證據。目前，抗神經抗體與腦脊液二代測序病毒核酸檢測等診斷技術趨於成熟與普及，為自身免疫性腦炎與感染性腦炎的鑑別與精準診斷提供了條件。
除了HSE，乙型腦炎也可繼發抗NMDAR腦炎。2015年在西班牙巴塞隆納由《柳葉刀神經病學》（Lancet Neurology）主辦的自身免疫性腦炎會議上，Nibber等報告了來自越南的一組乙型腦炎後抗NMDAR腦炎病例。2017年孫欣等報導了1例兒童乙型腦炎後抗NMDAR腦炎，其具有典型的雙峰病程。2018年夏秋季節，我國北方地區乙型腦炎病例有所增加，乙型腦炎後抗NMDAR腦炎這種特殊表型值得關注。
二、抗體的致病性與相關性
通常而言，如果一個診斷標誌物本身就是致病因子，則這個標誌物會具有很高的特異性與確診意義。例如腦脊液中檢測到病毒核酸或者腦脊液細胞學發現瘤細胞，要比抗病毒抗體或者腫瘤生化標誌物更具有診斷價值。同理，作為致病性抗體的抗NMDAR抗體對抗NMDAR腦炎的診斷具有確診意義。多數的抗神經細胞表面蛋白或者受體的抗體具有致病性，因此其診斷意義比較明確，而其對應的臨床表型也具有一定特徵性。特徵性臨床表型與致病性抗體是確立新的神經免疫性疾病實體的兩塊基石。
另一方面，某些抗神經抗體本身不具有致病性，特別是抗神經元細胞內抗原的抗體，這些抗體可能是繼發於已經發生的主要病理過程，或者在一定程度上參與或者"見證"了相關的病理環節。這些抗體的特異性和診斷意義通常不及致病性抗體，有時也難以作為支持獨立疾病單元的依據。這些非致病性抗體與主要疾病繼發的免疫反應有關，因此其作為"見證者"具有一定的或者有限的診斷意義——通常是在特定的臨床表型或者臨床影像學表型之下具有診斷意義。對於這類抗體的檢測，有必要限定臨床適應證範圍——與臨床表型相符，並注意診斷的反指證（red flags）。
另外，關於抗NMDAR抗體的IgG、IgA與IgM 3種類型，最近研究證明僅IgG型可以減低神經元的NMDAR密度，具有致病性；血清學研究與體外實驗證實IgA與IgM不具有致病性，與疾病無相關性。IgG型一直是臨床抗NMDAR抗體檢測的主要類型。
三、抗體疊加與抗體陰性
少數患者會同時出現2種或者2種以上抗神經抗體陽性，這種多重抗體陽性或者抗體疊加現象的診斷意義需要結合臨床的具體情況予以分析。抗神經抗體疊加可能導致神經免疫病的疊加，這種情況尤其見於致病性抗體陽性者，例如抗NMDAR抗體與抗AQP4抗體同時陽性的病例，可以具有抗NMDAR腦炎與NMOSD兩種疾病的表現；兩種抗體對應的神經免疫疾病在單一個體上可以同時或者交替出現，並且可以分別滿足各自的診斷標準，例如分別滿足抗NMDAR腦炎與NMOSD的診斷標準。抗神經元細胞表面蛋白抗體與經典的副腫瘤性抗神經元抗體疊加時，前者可能是致病性抗體，而後者提示潛在的惡性腫瘤，例如抗γ-氨基丁酸B受體抗體相關邊緣性腦炎患者如果抗Hu抗體陽性，則合併小細胞肺癌的可能性較大。
與多重抗體陽性相比，"抗體陰性"的現象則是處於臨床的另一個極端。關於"抗體陰性的自身免疫性邊緣性腦炎（limbic encephalitis，LE）"或者"不依賴抗體的自身免疫性LE"，其診斷標準源於Graus等[11]的AE診斷建議（2016年）。而《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》（以下簡稱《共識》）未採用該標準。實際上，Graus等[11]的抗體陰性自身免疫性LE的標準相當嚴格，在其諸多條件中僅"雙側顳葉內側病變"一條就可能將很多單側病變的自身免疫性腦炎排除在外。根據王佳偉等的研究：Graus標準的臨床特異度為96%，但敏感度為38%；敏感度偏低將影響其臨床實用性。另外，Graus和Escudero新近報導：在其自身免疫性LE隊列中抗體陰性的病例比例為7%。國內目前AE抗體譜系檢測的全面性與可及性比較高，完全符合抗體陰性自身免疫性LE的病例也很少見。診斷抗體陰性AE時需要慎重：鑑別診斷可參考《共識》。病毒性腦炎是鑑別診斷的重點，建議行腦脊液聚合酶鏈反應或者二代測序等以排除病毒性腦炎，對流行季節與流行地區的腦炎患者進行抗乙型腦炎病毒抗體（IgM）等核糖核酸病毒檢測。
根據中國《共識》，抗神經抗體陰性的腦炎病例在經過合理的鑑別診斷與排查後，可以到達"可能的AE"的診斷標準。《共識》同時說明對"可能的AE"可以採用激素或者靜脈注射免疫球蛋白治療。但免疫治療有效不能作為診斷AE的主要證據。靜脈丙種球蛋白製品中普遍含有某些抗病毒抗體，例如抗皰疹病毒抗體、抗乙型腦炎病毒抗體與抗腸病毒抗體等，這些抗體的中和作用可能使病毒性腦炎患者在靜脈注射免疫球蛋白治療中獲益。
四、新疾病與新抗體
自身免疫性腦炎的抗體譜系仍在不斷擴展與臨床轉化當中，我們面對的自身免疫性腦炎病譜也處於一種動態變化的過程。在患病比例方面，抗NMDAR腦炎是最主要的一種AE，佔AE患者的70%~80%，從國內的研究報導來看，抗富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白腦炎位居其次。近年來國內抗穀氨酸脫羧酶（GAD）抗體檢測的可及性亦有提高。抗GAD抗體與邊緣性腦炎、僵人症候群、小腦性共濟失調等多種臨床表型相對應，並可介導自身免疫性糖尿病，國內的抗GAD抗體陽性病例數增加較快，描述中國病例臨床特點的臨床研究值得期待。
新的CNS自身免疫性疾病仍有可能被發現，甚至可能被"人為"創造與誘發，例如腫瘤免疫治療發生的免疫相關不良事件（immune-related adverse events，irAEs）。2018年度諾貝爾生理或醫學獎授予了美國學者詹姆斯·艾利森（James P. Allision）和日本學者本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他們在抗腫瘤免疫治療方面的貢獻。免疫檢查點抑制療法可以重新啟動腫瘤患者被抑制的抗腫瘤免疫反應：腫瘤細胞通過表達程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡受體1配體（PD-L1）"偽裝"成正常細胞，逃脫了人體免疫系統的檢查與攻擊；而輸入抗PD-1/PD-L1抗體則可以啟動免疫系統對腫瘤細胞的識別與殺傷。在腫瘤免疫治療過程中，少數患者出現了irAEs，包括自身免疫性神經系統損害，例如腦炎、小腦炎、腦膜炎、周圍神經病等。雖然這些神經免疫性併發症很少見，但隨著腫瘤免疫治療的推廣，病例可能會有所增加，值得神經科關注。
抗體相關的AC正在引起關注，例如本期刊載的張偉赫等[15]報導的谷蛋白共濟失調病例以及任海濤等的AC相關抗神經抗體的篩查研究（本刊待發表）。AC相關的抗神經抗體有10餘種，目前對新AC相關抗體多採用基於轉染細胞的間接免疫螢光檢測（cell based assay，CBA），但單一抗體的陽性比例很低，而囊括全部抗原的CBA組合檢測也難以實現，因此採用數種抗原的CBA組套聯合基於組織的間接免疫螢光檢測（tissue based assay，TBA）進行篩查，是一種可行的方案（圖1）。TBA的結果判讀頗有難度，需要專業培訓與經驗積累。有條件的神經免疫中心與實驗室保有TBA技術，有利於提高抗神經抗體的檢測水平，也是探索新抗體與新的神經免疫疾病的重要條件之一。