今天是第13個世界自閉症意識日, 旨在讓人們關注自閉症患者和其他自閉症患者每天面臨的障礙（聯合國鼓勵各國政府和相關組織在這一天舉行活動，提高人們對自閉症的認識，同時宣傳早期診斷和幹預治療自閉症的重要意義）。
近年來由於媒體曝光和疾病科普工作，公眾開始對兒童和成人自閉症 (ASDs) 的認知正在逐年提高。
自閉症譜系障礙（ASDs，又稱孤獨症）是一種發育障礙，典型特徵是社會溝通障礙和重複行為，因此這群特殊的孩子也被稱為「來自星星的孩子」。自閉症譜系障礙是一種神經發育障礙，臨床研究發現具有非常強的遺傳異質性。
圖片來自北京星星雨教育研究所
在過去的十年中，測序技術的快速發展，已經將自閉症從一種神秘且難以理解的疾病，成為後基因組時代疾病研究領域的最成功案例之一。
今天我們就把ASDs領域的最新研究成果為大家進行解讀分享，幫助大家了解國際上自閉症的最新研究進展。
複雜的自閉症遺傳學機制
目前發現與ASDs相關的致病基因有數百個，所發現的致病位點突變類型多樣。越來越多的自閉症相關致病基因的發現，正在為臨床檢測和治療策略的研發奠定堅實基礎。
2019年在Cell上發表的《Getting to the Cores of Autism》一文中指出，在過去的十年中，ASD已經從最神秘和被誤解的常見疾病之一，成為後基因組時代的成功故事之一。我們將這一成功歸因於改變遊戲規則的測序技術的到來，以及通過美國國立衛生研究院和私人資助的資源創建的大型基因組數據集。
在基因、神經發育和認知功能之間架起橋梁，可能需要在轉化神經科學和臨床精神病學領域採用類似的大數據方法。基因的發現加速了這一過程，為臨床測序和ASD新治療策略的開發奠定了基礎。
遺傳學研究已經發現了三類遺傳風險的結論性證據，包括在人群中常見的多基因變異、在人群中最近發生的罕見變異以及在後代中自發發生的新生突變。我們在一個譜系中描述了所有這三種情況，但這種描述並不一定代表一個典型的家庭，因為新生、遺傳和多基因風險在個體之間有所不同。
文中還介紹到，通過這種方式，罕見變異，CNV和常見變異的多基因風險模型（PRS）可以聚集成離散組，在細胞模型和臨床表型數據中比較性狀相關性的模式可以幫助鑑定具有共同神經病理學的ASDs的臨床亞型。
大型自閉症隊列研究一覽
Cell
迄今最大規模自閉症的外顯子組測序研究
Cell. 2020 Feb 6;180(3):568-584.e23.
2020年2月，西奈山伊坎醫學院領導的國際研究團隊收集並分析 35,584 名參與者的樣本，其中包括 11,986 名自閉症患者，完成了迄今為止最大規模的自閉症隊列測序項目。研究人員利用外顯子組測序分析鑑定到 102 個與自閉症風險相關的基因，其中有 49 個基因與神經發育遲緩症狀有關。這項研究將自閉症相關基因的數量從2015年時的65個增加到目前的102個，並在區分自閉症與智力缺陷和發育遲緩相關基因方面取得重大進展。研究人員還發現，自閉症相關基因會影響腦部的發育和功能，這兩種影響從而增加了自閉症的患病風險。
Nature Genetics
自閉症常見遺傳風險變異研究
Nat Genet. 2019 Mar;51(3):431-444.
由丹麥國家 iPSYCH 項目計劃組織和 Broad 研究所的科學家領導的研究團隊對 18,381 名自閉症患者和 27,969 名正常對照進行全基因組關聯薈萃分析，並鑑定到 5 個廣泛的重要基因座，並且在自閉症的臨床亞群分類之間發現遺傳差異。這一發現意味著，將來將有能確定將診斷組別分開的基因，進行更精確的診斷，並為患有自閉症的個體提供更適合其自身的診斷和治療方案。
該項目使用的Illumina PsychChip array, 是一款由精神疾病研究聯盟（Psychiatric Genomics consortium）提供設計位點，由Illumina生產的一款專為精神類疾病研究設計的晶片，包含59萬個與精神類疾病預測及風險相關的基因變異位點。
同樣還是該項目，研究人員對 8,340 名患有自閉症及多動症患者和 5,002 名對照的外顯子組測序分析後發現，患有自閉症和患有多動症的群體在進化保守的基因中具有相似數量的罕見蛋白截短變異體負擔。這項研究結果從遺傳學角度直接解釋了造成這兩種不同兒童精神疾病卻具有一些相同症狀的生物學原因。
Nat Neurosci. 2019 Dec;22(12):1961-1965.
Nature Genetics
首次證明「垃圾」DNA突變導致自閉症
Nat Genet. 2019 Jun;51(6):973-980.
普林斯頓大學的研究人員分析了 1,790 名自閉症患者及其未受影響的父母和兄弟姐妹，共 7,097 個人的全基因組測序數據。這些四人家庭並沒有自閉症家族史，這意味著兒童患病的病因可能是新生突變，而並非遺傳突變。在這項研究中，利用人工智慧深度學習框架，預測非編碼基因新生突變對轉錄和轉錄後調控的具體調控作用和不利影響。分析結果表明，這些突變影響大腦及與自閉症相關基因的那些負責神經元遷移和發育的基因表達。
多組學時代的自閉症研究
Science
單細胞核RNA測序識別自閉症相關細胞類型
Science. 2019 May 17;364(6441):685-689.
單細胞測序技術在諸多轉化醫學領域應用是2019年基因組學研究中最為亮眼的領域之一，在自閉症的研究中也是如此。該項研究利用單細胞核RNA測序技術，探究 15 名自閉症患者和 16 名對照患者的 41 個大腦皮質組織樣本中總共 104,559 個細胞的轉錄組水平變化。分析發現，在ASD患者上層腦皮質迴路興奮性神經元、表達血管活性腸多肽的中間神經元，原生質星形膠質細胞和小膠質細胞都有非常顯著的基因表達變化。將細胞特異性表達差異和ASD臨床表型的嚴重程度比較發現，L2/3 神經元細胞和小神經膠質細胞中的基因表達變化和臨床表型的嚴重程度密切相關。這些結果有助於將未來自閉症研究聚焦到最有可能與病症相關的化學分子和細胞類型。
Cell
自閉症患者腸道菌群可改變小鼠行為特徵
Cell. 2019 May 30;177(6):1600-1618.e17.
加州理工大學的研究人員通過糞便移植，將患有自閉症和正常發育兒童的腸道微生物分別移植到實驗小鼠體內。其中，植入患有自閉症個體微生物種群的小鼠表現出類似自閉症症狀的行為特徵，如社交互動時間縮短、不發聲、頻繁出現重複性的行為，而植入正常發育個體腸道菌群的小鼠則沒有表現出這些症狀。除行為差異以外，植入自閉症兒童腸道微生物的小鼠大腦中的基因表達和代謝物組成也還發生了顯著變化。由此推測，腸道菌群或是引發自閉症相關症狀的重要因素。隨後的微生物種群組成和行為相關性分析表明，特定腸道菌群組成改變與自閉症相關行為密切相關，由此證據證明特定細菌可能導致自閉症各種行為症狀的假設。
自閉症研究展望
隨著基因組學檢測技術成本降低以及各類群體遺傳學項目所帶來的豐富樣本資源，諸如表觀基因組關聯分析以及空間轉錄組等新興技術將會進一步幫助人類來解鎖自閉症的奧秘。
正如上述文獻所總結，自閉症的遺傳學機制極其複雜，包含從罕見遺傳變異，拷貝數異常以及多基因效應。因此只有更清晰的了解自閉症背後的遺傳學以及基因組學機制，才能幫助公眾和專業醫師從基因組學的基礎上更清晰的了解自閉症，更多了解這些從星星來的孩子。為在將來某一天破解自閉症之謎，實現自閉症的精準醫學奠定基礎。
本文節選自：起點網
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1. Lakoucheva LM. Getting to the Cores of Autism. Cell. 2019 Sep 5;178(6):1287-1298.
2. Satterstrom FK. Large-Scale Exome Sequencing Study Implicates Both Developmental and Functional Changes in the Neurobiology of Autism. Cell. 2020 Feb 6;180(3):568-584.e23.
3. Grove J. Identification of common genetic risk variants for autism spectrum disorder. Nat Genet. 2019 Mar;51(3):431-444.
4. Satterstrom FK. Autism spectrum disorder and attention deficit hyperactivity disorder have a similar burden of rare protein-truncating variants. Nat Neurosci. 2019 Dec;22(12):1961-1965.
5. Zhou J. Whole-genome deep-learning analysis identifies contribution of noncoding mutations to autism risk. Nat Genet. 2019 Jun;51(6):973-980.
6. Velmeshev D. Single-cell genomics identifies cell type-specific molecular changes in autism. Science. 2019 May 17;364(6441):685-689.
7. Sharon G. Human Gut Microbiota from Autism Spectrum Disorder Promote Behavioral Symptoms in Mice. Cell. 2019 May 30;177(6):1600-1618.e17.
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