2020年4月17日，美國食品藥品監督管理局（FDA）正式宣布批准Incyte公司開發的FGFR2抑制劑pemigatinib上市，作為首個治療FGFR2基因融合/重排的經治晚期膽管癌患者的靶向藥，這將為膽管癌的靶向治療開啟新的篇章！此次獲批基於FIGHT-202研究的優異數據，相關結果發布於《柳葉刀·腫瘤》雜誌：Pemigatinib治療存在FGFR2融合/重排患者的客觀緩解率超過30%，疾病控制率超過80%，且起效迅速、作用持久。
一
打破膽管癌傳統治療 靶向治療帶來新突破
膽管癌在中國及東南亞等地發病率較高，其異質性高，侵襲性強，預後極差，多數膽管癌患者初診時已存在局部侵犯或遠處轉移，失去手術治療的機會，治療手段主要為傳統的化療和放療。目前，吉西他濱+順鉑的化療方案一直是晚期膽管癌的標準治療方案，但效果欠佳，且容易發生耐藥。而二線及以上治療的更是缺乏有效的治療藥物和方案。
在「個體化精準治療」的今天，靶向治療能否打破膽管癌只有放化療一條路的治療窘境呢？研究發現成纖維細胞生長因子受體（FGFR）信號通路是晚期膽管癌的重要分子靶點，約有20%的膽管癌者存在FGFR2突變。而靶向藥物Pemigatinib就是一種選擇性FGFR抑制劑，對FGFR1、FGFR2、FGFR3的突變均有抑制作用。而憑藉FIGHT-202研究的優異表現，Pemigatinib成為經治的局部晚期或轉移性膽管癌治療的新方案，為晚期膽管癌患者帶來了新的希望。
二
Pemigatinib靶向治療成為晚期膽管癌患者二線治療新方案
FIGHT-202是一項開放標籤、單臂、國際多中心2期臨床研究，旨在評估FGFR抑制劑Pemigatinib在經治局部晚期或轉移性膽管癌中的療效和安全性。研究分為三組：
A組：存在FGFR2融合或重排（n=107）
B組：其他FGF/FGFR改變(n=20)
C組：無FGF/FGFR改變(n=18)
所有患者均為至少經一次全身治療失敗的晚期膽管癌患者，給予初始劑量為13.5 mg的Pemigatinib治療，21天為一個周期，給藥2周，停藥1周。（圖1）主要研究終點是存在FGFR2融合/重排患者的客觀緩解率（ORR）。一起看看研究結果。
1）A組患者客觀緩解率超過30%，疾病控制率超過80%，給患者帶來新希望
存在FGFR2融合/重排的107例患者中，有38例（35.5%）接受Pemigatinib治療後達到客觀緩解（ORR），其中3例（2.8%）達完全緩解（CR）、35例達部分緩解。88例患者（82%）的療效達疾病穩定，反應持續時間（DOR）為7.5個月。（表1）B、C組的ORR為0.
表1 FIGHT-202研究中Pemigatinib的治療效果
這意味著Pemigatinib用於二線及以上治療時，有80%以上患者的腫瘤得到控制，甚至有30%以上的患者腫瘤顯著縮小達到腫瘤緩解；此外，近九成患者的靶病灶在治療後腫瘤直徑均有不同程度的縮小（圖2）展現了Pemigatinib對FGFR2融合/重排膽管癌患者很好的腫瘤緩解作用。而存在其他FGF/FGFR改變或不存在該通路改變的患者獲益不明顯。
圖2 Pemigatinib治療後靶病灶較基線的最佳緩解情況
2）A組患者的不同臨床特徵亞組均顯示客觀緩解，給患者帶來治療信心。
在對FGFR2融合/重排患者的亞組分析中，我們也看到不同臨床特點亞組患者均有獲益（圖3），說明Pemigatinib適用人群廣泛。在三線及以上的亞組，其ORR仍達30%以上，提示Pemigatinib用於後線患者的可行性和有效性。
圖3客觀緩解率的亞組分析結果
3）A組的無進展生存期和總生存期獲益顯著，大大延長生存時間。
根據目前的數據，FGFR2融合/重排患者接受Pemigatinib治療後的中位PFS和中位OS分別為6.9月和21.1月（圖4），這一數據表明，Pemigatinib治療不僅顯著改善PFS，還能使患者總生存長期獲益接近2年（OS的數據還未完全成熟，將有進一步獲益。）這將大大改善晚期膽管癌這種預後極差的癌種。
4）Pemigatinib治療安全性良好
隨訪過程中，最常見的不良反應包括電解質紊亂（高磷血症和低磷血症）、脫髮、腹瀉等，不良事件的發生率和其他選擇性FGFR抑制劑類似。患者整體上耐受性好，毒副作用可控。
圖4接受Pemigatinib治療的PFS（A）和OS（B）
三
尋找國內治療機會
基於這一振奮人心的結果，FDA加速批准Pemigatinib上市，存在FGFR2基因融合/重排的膽管癌患者，有條件的患者可通過海外就醫的途徑獲得治療機會。對於需要國內治療的患者，信達生物在2018年12月已與pemigatinib的研發藥廠Incyte達成戰略合作，擁有pemigatinib在中國（包括香港/澳門、臺灣地區）的開發和商業化權利。2020年3月4日信達生物已完成中國第一例pemigatinib首次給藥。同時我國各個醫療機構也開展相關臨床試驗，對pemigatinib二線治療FGFR2融合的膽管癌患者進行臨床招募，各參加機構信息如下：
圖5 國內開展相關臨床試驗醫療機構
四
小結和展望
FIGHT-202研展示了Pemigatinib對二線及以上存在FGFR2融合/重排的晚期膽管癌患者顯著療效，此次獲FDA批准上市也將改變晚期膽管癌患者的治療格局，緩解患者長期面臨的治療困境。一系列Pemigatinib治療晚期膽管癌的臨床研究也在如火如荼的進行中，相信其結果將為晚期膽管癌患者的靶向治療提供更多的研究證據。讓我們共同期待Pemigatinib為中國患者帶來更長、更高質量生存的希望！