巖沙海葵毒素的全合成

    下面我們來看看巖沙海葵毒素的二維核磁共振氫譜（COSY），其中偏離對角線的點標示出H-H耦合，在化學位移δ=6.1-6.3出現了較弱的共振峰，這是由於C74和C76的E-E構象產生的，下圖虛線框中標出了這個存在異構的雙鍵：

    化學位移值分布在3-5的核磁共振信號主要來自於醚鍵的α-氫，而1左右的信號主要由亞甲基提供。

    這類複雜的分子當然要採用匯聚式合成了，如果採用線形合成的話將極大的降低效率。下圖示意地給出了該合成路線中採用的流程——僅代表骨架的連結次序。各個數字代表的中間體將在下文給出。

        我們從分子的左下角開始合成，由前體1經過Swern氧化得到的醛與前體2產生的ylide發生Wittig反應，得到烯烴（應該是以順式為主的），不過後續的催化氫化破壞了立體異構，得到中間體3。

    中間體3經過甲磺醯氯處理，轉化為甲磺酸酯，在碘化鈉-丁酮處理，得到碘代產物，這個反應稱為Finkelstein反應。而前體4在Swern氧化後，與3的ylide發生Wittig反應，得到烯烴。

    烯烴經過氫化，完成5的骨架構建。在PPTS/MeOH條件脫去THP（四氫吡喃）保護基，再用PPTS/丙酮加上縮酮的保護基——在前一步PPTS-MeOH打開了縮酮。（PPTS，吡啶對甲苯磺酸鹽）

    5中的羥基進行Swern氧化，與碘代烴6在Ni(II)/Cr(II)催化下發生偶聯。用乙酸酐-DMAP封閉羥基，PPTS脫去鄰二醇的縮酮保護基。

    這樣我們就得到了Palytoxin的一個碎片7：

    8+9→10的反應還是之前看到的Swern+Wittig，10和前體11在二氯化鉻作用下發生偶聯，得到的羰基發生Wittig反應，轉化為亞甲基。用酸性條件除去末端醇羥基的保護基，這就得到了12。

    12利用Swern氧化變成醛，與有機硼鋰試劑反應，引入硼酸酯，接著在烯基硼酸/氫氧化鉈條件下與13發生偶聯，再用一個碳負離子進行磷酸酯基團的引入。得到另一個碎片14。

    14與7進行HWE縮合，得到雙鍵，至此，我們已經完成了巖沙海葵毒素骨架的構建。（舍友：就這有什麼難的？）

    下面我們看一下它的後續修飾。

    可以看到，分子中有很多之前引入的保護基，我們利用氧化脫去R4酸脫去醚和縮酮，TBAF脫去R3，可以得到脫保護的Palytoxin（說得輕巧……）。接著把得到的羧酸（在圖片的最左邊）進行醯胺化，這就產生了目標產物：Palytoxin Amide。

    所以，下次看到這個表情包，知道該回復什麼了嗎？

    想要學習更多關於合成的知識，可以參考《基礎有機合成反應》與《有機合成：策略與控制》，前者適合準備考研的本科生學習有機反應，後者更適合合成方向的研究生。