最近不知道大家有沒有這種感覺：點開朋友圈發現自己躺槍90後中年危機標籤，雖然距離成佛、禿頂隔著十幾條街，還是顫抖著點讚喊話「是我」。看著2018的步伐越來越近，驀然想起《我可能不會愛你》裡程又青被時間追著跑的感慨，和步入初老的50個溫馨TIPs。
邁過充滿靈魂暴擊的28歲人生門檻，開始不自覺地把老了老了掛在嘴上，不想承認喜歡粉紅色，喝個奶茶也是去冰少糖，冷了默默穿上秋褲，最可怕的就是皮膚開始暗沉還會出現細紋。。。
初老不只是年齡數字的變大，也是青春默默溜走後的落寞，嘴上說著不要皮膚卻很誠實。想要接著當精緻女孩，備戰初老可以說是避無可避了。揪出皮膚的初老的元兇，糖基化是要被判無期徒刑的。
這世上定不只一個原因促使你衰老，從生化分子水平上來說，自由基氧化和糖基化衰老學說佔據著領導地位[1]。自由基之前有講過哦複習直達連結（抗氧化：以1敵1000的奧秘）
那麼今天我們來認清楚令我們邁入初老的真兇--糖基化。簡單來說糖基化就是糖類分子粘到蛋白質上了，改變了蛋白質的性質。
這個反應叫美拉德反應，碰巧的是這個發現最開始是為了"吃"，因為剛開始科學家發現食物中的糖與胺基酸／蛋白質在常溫或加熱時會產生成棕黑色的大分子物質（烤麵包或烤火雞出鍋時顏色、香味變化），進而找到了其中的原理。隨著研究的深入，科學家皺了皺眉發現事情並沒有那麼簡單。的確，糖基化除了在"吃"上面有涉足，在人的身體裡也很普遍。[2、3]
身體中的糖化很常見，今天要說的是非酶糖基化，這個過程非常複雜，第一步是還原糖的醛基或者酮基部分與蛋白質的游離氨基結合，生成schiff鹼（圖左半邊）。
圖片來自文獻[5]
schiff鹼不穩定，會經過重排產生較為穩定的Amadori產物（圖右半邊）。直到這裡還是可逆的，但是經過一些外界的刺激（紫外線，汙染）或時間的推移此產物又會進一步脫NH3、水解形成脫氧鄰酮醛等不飽和醛酮類中間產物DMCs。這些中間產物有很強的反應活性，能與蛋白質和核酸中的氨基共軛交聯，生成黃褐色的產物和螢光色素。這些東西會使皮膚變黃，產生斑點。這些產物就是高級糖基化終端產物（AGEs），即所有的罪惡的來源。[4]
AGEs就像黑化的蛋白質，不再對皮膚起著積極的作用，反而會使皮膚往壞的方向發展，使支撐皮膚的蛋白僵硬失去彈性，產生皺紋，甚至色斑。
皮膚組織中有大量的膠原蛋白與彈性蛋白，這兩種蛋白含有比較多的賴氨酸和羥賴氨酸，而且代謝緩慢， 這簡直就是糖基化反應的溫床。
隨著時間的推移，膠原蛋白與細胞外液的葡萄糖發生糖基化反應形成AGEs膠原蛋白，並且逐漸堆積。而隨AGEs的增加，膠原蛋白形成分子間交聯，這種反應一旦發生會降低結締組織的通透性，皮膚中的養料和廢物的擴散性能也會減弱（無法吸收營養，排出垃圾）、組織延展性和硬度增加（皮膚失去彈性變得僵硬），皺紋產生。而AGEs一旦生成，它的不可逆性導致皺紋不斷加深並且難以平復。
另一方面，彈性蛋白與細胞外液的葡萄糖發生糖基化形成AGEs彈性蛋白，導致彈性纖維發生變性交聯，彈性消退、皮膚變薄、含水量減少，皮膚進一步萎縮、變皺。[1]
這個令人深惡痛絕的AGEs會隨著年齡的增長持續堆積，而且難以清除。人從20-80歲期間皮膚膠原中早期糖化產物會增加三倍之多，AGEs隨增齡而明顯增加。[6]
圖片來自文獻[7]
圖中AF為自動螢光檢測值用來代表AGEs含量,圖中可以看出隨著年齡增長AGEs含量逐漸增高。
而面對衰老，我們能做的就是預防，這種只能守不能出拳的痛刺激著科學家更深入的研究。
皮膚老化的另一主要特徵為皮膚變黃和老年色斑的出現，這一變化主要與老年色素的形成有關。
老年色素包括生物體內的AGEs、脂褐素等，其形成的本質是脂質過氧化和糖基化過程中產生的活性羰基類物質與蛋白質胺基酸殘基的氨基發生交聯反應產生的各種交聯物質和螢光結構。
AGEs和脂褐素會隨著年齡的增加而逐漸累積在皮膚的細胞及色素細胞上。隨著其不斷積累使皮膚逐漸變黃，AGEs及脂褐素的積累以及發生交聯後膠原蛋白和彈性蛋白在某一點的堆積而形成皮膚色斑，這個過程非常緩慢，不只皮膚，體內的其它組織內也時刻在進行，經年累月，造成結構蛋白的交聯，功能蛋白的損傷。另外光照、輻射、糖尿病等因素能大大促進這種螢光化和褐變反應的發生。[8]
除直接破壞皮基質與細胞的相互作用外，AGEs還可以與其受體（RAGEs）結合，導致氧化應激和炎症上調。
AGEs與其受體的相互作用就像是按下了一系列炎症通路的開關， 一旦結合就會觸髮絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）和磷脂醯肌醇-3激酶（PI3-K）通路，從而激活轉錄因子NF-κB（核因子κB）。激活後，NF-κB轉移到細胞核，在那裡激活細胞因子、生長因子和粘附分子比如腫瘤壞死因子α（TNFα）、白細胞介素6（IL-6）（眾所周知的炎症促進劑），和血管細胞粘附分子。而NF-κB激活又會增加RAGE表達，進入惡性循環。
圖片來自文獻[9]
另外，AGEs與其受體相互作用激活NAD（P）H氧化酶（產生超氧化物的酶的複合物），當該複合物上調時，其增加細胞內氧化應激。 NAD（P）H氧化酶對AGEs與其受體相互作用的氧化應激突然增加也會激活NF-κB。[9]
這整個過程聽起來非常複雜，簡單來說就是AGEs與其受體結合後的結果簡單粗暴，就是導致皮膚衰老和炎症。
糖基化最終產物AGEs一旦產生就無法逆轉，但是我們也不是束手無策。其實其反應可以在初期或者後期被抑制，AGE抑制劑可以阻止糖與蛋白質的結合，或者通過捕捉糖基化反應的中間產物DMCs、自由基等打斷反應，後期抗糖基化包括抑制交鏈和阻止AGEs前體與其受體結合，等策略，這些都可以有效抑制AGEs的生成。究竟哪些物質可以擔當抵禦糖基化的大任呢？
根皮素和根皮苷
蘋果中含有根皮素，這是一種類黃酮，而根皮苷是根皮素的葡萄糖形式，他們可以阻止腸道對葡萄糖的吸收，從根源上減少糖基化的風險；另外還可以捉糖基化過程中重要的二羰基化合物，從而抑制AGEs的產生。[10]
肌肽
肌肽是一種天然的、具有高效生物活性的二肽，由β-丙氨酸和組氨酸通過肌肽合成酶的作用而形成，它能與已經形成的AGEs結合使其失去活性。另外肌肽是活性羰基化合物的有效清除劑，肌肽能通過與蛋白質「競爭」糖分子從而保護蛋白不受丙二醛的攻擊，而羰基化合物丙二醛都是生成AGEs的中間產物，肌肽可以在過程中和過程後都抑制糖基化的危害，可以說是戰鬥力十足了。[11]
氨基胍
氨基胍可以捕捉糖基化過程中重要的二羰基化合物DMCs，從而抑制糖基化。早在1986年Brownlee等人發現氨基胍可預防糖尿病動物膠原蛋白因葡萄糖所引起的分子間交聯及產生螢光物。[1]
硫醇化合物
硫醇化合物是重要的還原劑和自由基的清除劑，它可以捕捉自由基、幫助維生素E和維生素C的再生、螯合金屬離子、還具有抗炎活性。比如青黴胺等硫醇化合物可以抑制牛的胰臟核糖核酸酶被葡萄糖及果糖的交聯。[10]
聊了初老元兇，佛系90後大概會回復一個「哦」，沒有標籤的你會不會進入戰鬥狀態與衰老來一場華山論劍？
越過28歲的門檻，拋開歲月在臉上的雕琢，成熟的美無聲無息，被說起初老也不過是莞爾一笑，這才是時光最好的禮物。最後送一個偷偷愛你的李大仁，你值得被溫柔以待！（男同胞們請自行腦補自己的女神，此處略。）
[1]彭立偉, 來吉祥, 何聰芬,等. 非酶糖基化與皮膚衰老的研究進展[J]. 中國老年學, 2010, 30(20):3027-3029.
[2]Ulrich P, Cerami A. Protein glycation, diabetes, and aging[J]. Recent Progress in Hormone Research, 2001, 56(1):1.
[3]Hodge J E. Hodge J E. Dehydrated foods: chemistry of browning reactions in model systems. J. Agr. Food Chem. 1:928-43, 1953[J]. 1978.
[4]印大中．衰老研究的新紀元[J]．生命科學研究，2000，4(2)：95-101.
[5]Marchetti P. Advanced glycation end products (AGEs) and their receptors (RAGEs) in diabetic vascular disease[J]. Medicographia, 2009, 31:257-265.
[6]孫賀英, 張岑山, 張宗玉. 人血漿、紅細胞膜及皮膚組織的非酶糖基化反應的增齡變化[J]. 北京大學學報(醫學版)醫學版, 1998, 30(2).
[7]Ichihashi M, Yagi M, Nomoto K, et al. Glycation Stress and Photo-Aging in Skin[J]. ANTI-AGING MEDICINE, 2011, 8(3):23-29.
[8]龔萍, 李國林, 印大中. 老年色素類螢光物質形成的生化機理[J]. 生命科學研究, 2001, 5(1):19-24
[9]Luevano-Contreras C, Chapman-Novakofski K. Dietary advanced glycation end products and aging.[J]. Nutrients, 2010, 2(12):1247-65.
[10]魏春紅, 姜義華, 梅鶴祥. 皮膚衰老、糖基化反應以及糖基化抑制劑[J]. 中國化妝品, 2016(8):86-87.
[11]Hipkiss A R, Chana H. Carnosine Protects Proteins against Methylglyoxal-Mediated Modifications[J]. Biochemical & Biophysical Research Communications, 1998, 248(1):28.