研究揭示FN3K參與NRF2去糖基化

2020-12-05 科學網

研究揭示FN3K參與NRF2去糖基化

作者：

小柯機器人

發布時間：2019/8/9 14:45:04

美國紀念斯隆-凱薩琳癌症研究中心Hans-Guido Wendel研究組的一項最新工作發現，NRF2的致癌作用依賴於果糖胺-3激酶的去糖基化作用。相關論文於2019年8月9日發表於國際學術期刊《細胞》上。

課題組發現NRF2的活性依賴於果糖胺-3-激酶（FN3K），一個能夠促使蛋白質去糖基化的激酶。 當FN3K不存在時，NRF2變得廣泛地糖基化、不穩定並且在與小MAF蛋白結合以及轉錄激活時出現缺陷。此外，體內由MYC和Keap1失活引發的肝細胞癌的發展依賴於FN3K。 N-乙醯半胱氨酸處理能夠部分地挽救FN3K缺失對NRF2驅動的腫瘤表型的影響，這表明NRF2介導的氧化還原平衡在其中的關鍵作用。質譜分析顯示其他蛋白也具有FN3K敏感的糖基化，包括翻譯因子、熱休克蛋白和組蛋白。糖基化如何影響這些功能仍有待定義。總之，這些研究揭示了細胞蛋白糖基化出人意料的作用，並提示FN3K是癌症中NRF2活性的可靶向調節者。

據悉，轉錄因子NRF2調控與癌症有關的細胞應激程序，並且人們對靶向NRF2的治療很感興趣。



附：英文原文

Title: The Oncogenic Action of NRF2 Depends on De-glycation by Fructosamine-3-Kinase

Author: Viraj R. Sanghvi, Josef Leibold, Marco Mina, Prathibha Mohan, Marjan Berishaj, Zhuoning Li, Matthew M. Miele, Nathalie Lailler, Chunying Zhao, Elisa de Stanchina, Agnes Viale, Leila Akkari, Scott W. Lowe, Giovanni Ciriello, Ronald C. Hendrickson, Hans-Guido Wendel

Issue&Volume: Volume 178 Issue 4

Abstract: The NRF2 transcription factor controls a cell stress program that is implicated in cancer and there is great interest in targeting NRF2 for therapy. We show that NRF2 activity depends on Fructosamine-3-kinase (FN3K)—a kinase that triggers protein de-glycation. In its absence, NRF2 is extensively glycated, unstable, and defective at binding to small MAF proteins and transcriptional activation. Moreover, the development of hepatocellular carcinoma triggered by MYC and Keap1 inactivation depends on FN3K in vivo. N-acetyl cysteine treatment partially rescues the effects of FN3K loss on NRF2 driven tumor phenotypes indicating a key role for NRF2-mediated redox balance. Mass spectrometry reveals that other proteins undergo FN3K-sensitive glycation, including translation factors, heat shock proteins, and histones. How glycation affects their functions remains to be defined. In summary, our study reveals a surprising role for the glycation of cellular proteins and implicates FN3K as targetable modulator of NRF2 activity in cancer.

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.07.031

Source: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30830-X

Cell：《細胞》，創刊於1974年。隸屬於細胞出版社，最新IF：36.216

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