生物製藥「生命的血液」幾乎完全依賴進口?「國產平價替代」到底有...

來源：21新健康（Healthnews21）原創作品

作者：唐唯珂

編輯：李欣夷

圖片來源：圖蟲創意

在生物製藥領域，細胞培養基素有「生命的血液」之稱。

1882年，英國生理學家Sydney Ringer開發出一種鹽溶液，讓離體的青蛙心臟保持跳動，這是第一次實現動物組織的體外培養。

Sydney Ringer，1835-1910

發展至今，細胞培養基已經成為生物製藥領域的不可缺少的基石，只要是需要用到細胞生產的生物製劑產品，細胞培養基就無可替代。以無血清培養基為例，就有疫苗生產用無血清培養基；抗體、重組蛋白生產用無血清培養基；細胞及基因治療用無血清培養基；原代細胞培養無血清培養基等。

目前，GIBCO、Merck、Hyclone等三家企業佔據了無血清培養基的全球大部分市場份額。

生物製劑生產用培養基、藥理及基礎醫學研究用培養基，主要由原代細胞無血清培養，其開發技術壁壘最高，乾粉生產難度很大，幾乎完全依賴進口，且具有很強的客戶粘性。如果有國產製品替代進口，從運輸供應時間和成本控制上取得競爭空間，將成為可能突破的方向。

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細胞培養基為何重要？

細胞培養基是生物製藥生產的最關鍵原材料之一。其原材料主要是胺基酸、維生素、微量元素等，要求為藥用級別。

目前我國細胞培養基的原材料主要依賴進口，如生物試劑公司Sigma等。但由於進口周期長，備貨需要3-6個月甚至更長，通常會由國內企業提供少量藥用級別胺基酸。大型製藥企業會根據特定抗體及重組蛋白，進行無血清培養基配方的自主開發，然後尋求有供應能力的培養基生產商進行代工生產；而小型藥企只能應用無血清培養基的標準商業化產品，無法做到工藝性能的最優化。

健順生物董事長兼總裁羅順博士對21新健康記者解釋道，在生物製藥領域有一個常用的比喻：培養基就相當於奶粉，直接影響著嬰兒（生物藥）的健康成長。

抗體及重組蛋白生產主要使用無血清、化學界定培養基，國內用戶包括生物製藥企業，如三生國健、康弘藥業，嘉和生物等；生物藥CDMO企業，如藥明生物、澳斯康生物等。但過去三十年來，無血清培養基的供應因技術原因，長期被國外供應商壟斷，近年來才逐漸打破這一局面。

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國外市場的長期壟斷

在無血清培養基市場，有三大國外巨頭長期「稱霸」全球。三大培養基公司美國賽默飛（Thermofisher/Gibco）、美國默克（Merck/SAFC/JRH）、美國GE（GE Health/Hyclone），佔有全球市場90%左右的份額。

三大家均擁有成熟的研發和客戶體系，業務穩定性強。而且全球細胞培養基行業的現有格局，是通過多次併購整合形成的，尤其是Thermo Fisher，先是併購Hyclone，再併購Life Technologies（旗下品牌GIBCO），隨後又把Hyclone賣給GE。

附

國外無血清培養基企業概覽

Thermo Fisher

2003年，Fisher Scientific收購了位於美國猶他州、成立於1960年代的Hyclone，合併成為Thermo Fisher Scientific；2013年收購Life Technologies；又在2014年把Hyclone賣給了GE Healthcare。

Life Technologies旗下的GIBCO（Grand Island Biological Company），1962年成立於美國紐約州，主要生產化學成分界定的細胞培養基、無血清細胞培養基、基礎細胞培養基及血清等產品，為全球最大的細胞培養基供應商。

GE Healthcare

2014年，GE Healthcare以10.6億美元收購Thermo Fisher旗下Hyclone的細胞培養、基因調控及磁珠三項業務，相關業務在2013年營業收入2.5億美元左右。Hyclone從為美國大學基礎研究中的細胞培養開發高質量胎牛血清做起，現有產品包括基礎細胞培養基、無血清培養基、無蛋白培養基及一次性生物反應器等。

Merck

Merck在細胞培養基業務的投入相當大，分別在2010年收購Millipore、2011年收購北京清大天一科技有限公司（其主要業務為動物疫苗培養基）、2014年收購Sigma(SAFC Bioscience)。2005年，Sigma收購JRH Biosciences，年收入在1.62億美元左右，整合在旗下的SAFC Bioscience公司。

JRH Biosciences於1960年成立於美國堪薩斯州，2005年作澳大利亞CSL公司的一部分賣給Sigma Aldrich，主要產品包括基礎培養基（DMEM、1640、MEM、M199）、無血清培養基（適用於CHO細胞、雜交瘤細胞、昆蟲細胞等）和各種血清產品（澳大利亞及紐西蘭產地）。

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國產細胞培養基是否有優勢？

近年來，細胞培養基的國產替代可以說是「小荷才露尖尖角」。

在人用、獸用疫苗行業，細胞培養基生產通常是基礎培養基添加10%左右的血清，GIBCO等外資企業佔有基礎培養基和血清的主要市場份額，天杭生物、民海生物等國內企業佔有部分血清市場份額。

在抗體及重組蛋白領域，主要使用化學成分界定的培養基，GIBCO等外資企業佔據主要市場份額，健順生物有一定市場份額。

在科研領域，主要使用的基礎培養基、化學成分界定培養基及胎牛血清，GIBCO等外資企業佔據主要市場份額，天杭生物、民海生物等佔有一定的科研用血清市場份額。國內少數生物製藥企業可自主開發無血清細胞培養基，如三生國健、天廣實等。

近年來，我國生物製藥領域發展迅速，除了因為生物製藥人才不斷從海外回歸中國以外，還有監管部門的支持。此外，在保證產品質量的前提下，國內產品性價比更高（國內產品的平均價格是國外產品的三分之一左右），且具備更迅速的運輸時效，種種條件都在為我國的生物製藥發展提供源源動力。

近幾年，中國生物製藥企業也快速發展，初創生物製藥企業通常就能獲得數億元、甚至數十億元的融資。對中國無血清培養基企業來說，目前顯然是生物製藥發展的窗口期，天時地利人和之下，企業更多著力於在臨床前為客戶提供細胞株篩選及化學成分界定培養基的定製化開發，增強客戶粘性，實現與客戶共同發展。

羅順博士對21新健康記者表示，細胞培養基長期以來被美國壟斷，很大程度上是因為其規模化生產難以實現，而主要難點在於技術經驗的限制以及前期巨大的資金投入。隨著市場日新月異的變化，上市藥物的競爭已逐漸成了生產工藝的效率和成本之比拼。目前，全球細胞培養基市場普遍存在採購成本提高、供應鏈不穩定、技術支持與服務嚴重缺乏等痛點。如健順生物，就在規模化上力求取得突破，其於2019年12月正式開工的細胞培養基生產基地二期項目已投資數億，建設用地78畝，預計將於2020年底實現全面竣工投產。

而在實際培養基採購過程中，美國的審查流程十分複雜，通常需要三到六個月的貨期。時間成本極高。而健順生物，只需要兩個星期即可完成供貨。「國產培養基在保證質量的基礎上，突破規模化的難題，具備自身的優勢。」羅順博士補充道。

另一方面，隨著帶量採購、一致性評價的深入，細胞培養基市場也迎來發展的新機遇。各大藥企在加強生物製藥轉型的要求之下，未來對培養基的需求也將更大，以實現在製藥領域提高競爭效率，降低生產成本的目標。

「目前細胞培養基領域的全球年銷售額已達到60-70億美金，儘管中國連其中的十分之一都沒有，但預計到2030年，中國將會佔到全球份額的一半以上，而整個市場的銷售額還在擴大。」羅順博士向21新健康記者說道。

據了解，中國疫苗企業已逐步認識到用血清生產疫苗的弊端，逐漸轉為無血清培養基生產工藝。預計未來在中國疫苗生產領域，無血清培養基將逐步全面替代血清。應用無血清培養基可降低疫苗企業生產成本和分離純化成本，及提高疫苗產品質量。

此外，無血清培養基受藥政部門監管，更換無血清培養基需要變更登記甚至臨床試驗，對於疫苗及生物製藥企業來說，更換供應商的成本極高，因此無血清培養基企業的客戶也有粘性強的特點。

「在國產替代層面，由於中國市場發展的歷史因素，提高市場認可度的確困難，但隨著質量體系的建立，我們引進更加先進的自動化技術、分析技術、過程控制，生產線的設計將達到甚至超過美國標準，再綜合規模、成本、效率等諸多優勢，國產培養基的推廣難題也就能夠破解了。」羅順博士說道。