Transcranial magnetic stimulation of the brain:guidelines for pain treatment research
Max M. Kleina,*, Roi Treistera, Tommi Raijb, Alvaro Pascual-Leonec, Lawrence Parkd,e, Turo Nurmikkof, Fred Lenzg,Jean-Pascal Lefaucheurh,i, Magdalena Langa, Mark Hallettj, Michael Foxa,b,c, Merit Cudkowicza, Ann Costellod,Daniel B. Carrk, Samar S. Ayacheh,i, Anne Louise Oaklandera,l
Abstract
Recognizing that electrically stimulating the motor cortex could relieve chronic pain sparked development of noninvasive technologies. In transcranial magnetic stimulation (TMS), electromagnetic coils held against the scalp influence underlying cortical firing. Multiday repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) can induce long-lasting, potentially therapeutic brain plasticity. Nearby ferromagnetic or electronic implants are contraindications. Adverse effects are minimal, primarily headaches. Single provoked seizures are very rare. Transcranial magnetic stimulation devices are marketed for depression and migraine in the United States and for various indications elsewhere. Although multiple studies report that high-frequency rTMS of the motor cortex reduces neuropathic pain, their quality has been insufficient to support Food and Drug Administration application. Harvard’s Radcliffe Institute therefore sponsored a workshop to solicit advice from experts in TMS, pain research, and clinical trials. They recommended that researchers standardize and document all TMS parameters and improve strategies for sham and double blinding. Subjects should have common well-characterized pain conditions amenable to motor cortex rTMS and studies should be adequately powered. They recommended standardized assessment tools (eg, NIH’s PROMIS) plus validated condition-specific instruments and consensus-recommended metrics (eg, IMMPACT). Outcomes should include pain intensity and qualities, patient and clinician impression of change, and proportions achieving 30% and 50% pain relief. Secondary outcomes could include function, mood, sleep, and/or quality of life. Minimum required elements include sample sources, sizes, and demographics, recruitment methods, inclusion and exclusion criteria, baseline and posttreatment means and SD, adverse effects, safety concerns, discontinuations, and medication-usage records. Outcomes should be monitored for at least 3 months after initiation with prespecified statistical analyses. Multigroup collaborations or registry studies may be needed for pivotal trials.
Keywords: Neuropathic pain, Neuromodulation, Treatment, Human, Device
正文摘選：
（Klein MM, et al . Pain, 2015, Volume 156, Issue 9,1601~1614. 王譯擘 譯 胡永生 校）《中國疼痛醫學雜誌》2016年第22卷第5期，國外醫學動態，第329-330頁。
TMS 活化短的皮質內中間神經元和聯繫遠隔 結構的長軸突。傳送軸突（尤其是那些有彎曲的軸 突），比胞體更加容易興奮，因此 rTMS 有遠程效果。 循證研究證實，重複 rTMS 療程可以產生累積的疼痛減輕，但是對於兼顧長期效果及安全性的最佳時機仍不明確。在很大程度上還沒有研究清楚的是， rTMS 是否可考慮用於急性痛，如術後疼痛。另外， rTMS 聯合藥物或物理治療其效果是否會增加也還沒有研究清楚。至於 rTMS 緩解疼痛的最佳治療部位，主要爭議是在軀體疼痛部位所對應的皮質，還是在中央前回臨近的皮質之間。如果說精確的靶點 非常重要，那就需要闡明是否需要導航系統（價格昂貴且需要患者行磁共振檢查）來提升效果。
rTMS還沒有被考慮用於治療急性或傷害感受性疼痛，因為這些疼痛的治療更關注的是病因治療。rTMS用於慢性內臟痛（包括癌症痛），甚至是短暫疼痛症狀，比如術後痛，以及終止先兆性偏頭痛的效果擁有依據。神經病理性疼痛是報導的從運動皮質rTMS獲益最大的疾病，除了一些被視為「非神經病理性疼痛」的慢性疼痛症候群，例如I型複雜區域疼痛症候群和纖維肌痛。多重研究表明，面部神經病理性疼痛的效果好於其他類型的神經病理性疼痛，這是rTMS的首選適應症。在許多小樣本試驗中報導了rTMS治療中樞性疼痛的效果，發現刺激位置和頻率似乎與療效相關。有明確病變的局部病灶，如帶狀皰疹或創傷，早期的病例常常自限，因此超過一年以上病程的病例更可取。脊髓根性疼痛常常由骨關節炎引起，而且非常廣泛，很可能成為將來的一個方向。運動皮rTMS對臂叢神經損傷的效果有初步的證據。幻肢痛與皮質重組有關，這使得 rTMS 成為在未來研究中引人注意的方法。
臨床試驗至少要包括所有重要結果的基線以及治療後的均值和標準差。此外，要注意準確的的樣本量、完整的納入和排除標準、分配隱藏的方法、被試的人口學和醫學特點、被試的來源（如社區還 是醫院）以及補充方法要詳細。研究中要記錄倫理 學的許可和安全監督，要報導所有不良反應和被試 退出或中斷的原因，對於慢性疼痛來說，長期的獲益和安全性評估非常重要，也就是說主要的結果通常要被監督自治療開始後3個月。所有的統計方法要預先設定好。
（1）結果測量疼痛強度評分，如疼痛數字量表或視覺模擬量表是經過驗證並廣泛採用的。均值在基線上的變化和應答分析（30%和50%）也要適當。鼓勵次要結果提供更多的信息，比如日常活動的效果、殘疾狀況、生活質量、藥物使用減少量和被試滿意度。臨床試驗中的方法、測量及疼痛評估法案會議錄裡規定了關於疼痛治療結果的指南，指出6項核心點：疼痛、生理機能、情緒機能、被試的改善情況及治療中的滿意度分級、臨床症狀、不良反應；被試的性情和推薦的、特定的結果測量在設計慢性疼痛治療研究中也要考慮在內。一般性的和專門的工具間的平衡很重要。國際疼痛學會推薦在以後的神經病理性疼痛試驗中進行疼痛緩解量表、患者和臨床醫師對整體改善的印象、緩解的比例、經過驗證的質量測量和對睡眠、情緒、機能及生活質量的評估。
（2）用藥，其他治療和環境因素藥物用量是一常見的次要結果，必須在rTMS試驗中被監督，因為藥物（以及其他治療方法和環境條件）可以改變效果和安全性。另外，許多非藥物疼痛治療的目標是使患者可以減少或停用高劑量 的鎮痛藥。慢性疼痛患者用藥複雜且藥物的服用量和需要量較易變化，所以精確的記錄很困難。實時的記錄用藥可能提高數據收集的深度和精度。至少， rTMS 研究應包括所有藥物使用，包括特殊劑量的詳細記錄，以及非藥物性疼痛治療的記錄。監測近期和當前的藥物服用情況對於篩選研究資格並確保被試安全是必須的。
（3）管理注意事項 對於治療疼痛的設備，當申請監管許可的時候，優先考慮前瞻性的空白對照試驗作為建立設備安全性和有效性的關鍵試驗。一般要有預先設定的假設、 納入和排除標準、對特殊設備屬性的描述、終點以 及統計學方法。在疼痛試驗中，空白試驗和雙盲法 是一個難題，原因在於疼痛評估的主觀性。
（4）用於多中心網路和試驗的資源可以提供基礎設施和統一度量的多中心合作研究被越來越認為是增加效率和降低成本的方式。同時，全球性的合作研究將面臨更多的難題。
技術進步也可能產生更具確定性的研究，可能潛在性地改善結果的新興技術主要包括：
①用解剖/磁共振成像來指導線圈的位置；
②描繪經顱磁刺激在皮質表面的電場；
③應用核磁共振白質束成像測量經顱磁刺激的距離影響；
④靜息狀態下的功能連通性磁共振成像。
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