中樞性疼痛已被國際疼痛研究協會定義為，由於中樞神經系統病變或功能障礙引發的疼痛。中樞性疼痛主要原因有腦卒中、脊髓損傷、多發性硬化症等。腦卒中後中樞神經痛（central post stroke pain，CPSP）是最常見的一種中樞神經性疼痛，是某些腦區血管損傷導致相應軀體部位疼痛的疼痛症候群。目前針對CPSP多採用綜合治療，包括經顱磁刺激治療、藥物治療、患者教育、認知行為治療等，本文就經顱磁刺激治療腦卒中後中樞神經痛進行闡述。
1.腦卒中後中樞神經痛的流行病學研究
Jonsson等從事一項缺血性和出血性中風患者297例的前瞻性研究中，發現患者在發病4個月時有32%出現中度到重度腦卒中後中樞疼痛，在發病16個月後中度到重度疼痛患者的比例縮小為21%，還得出女性、抑鬱量表評分高和糖化血紅蛋白高的患者CPsP發病率更高的結論。Hansen等研究腦卒中患者275例，CPSP發病率為10.5%，研究結論認為一半以上的患者卒中6個月以後發病。張曉玲等前瞻性研究腦卒中患者1 130例，隨訪1個月，卒中後疼痛547例，其中CPSP患者80例。其研究樣本量較大但隨訪時間較短，1個月以後可能會有新發病的患者沒有隨訪造成遺漏。以上研究的CPSP的診斷均由神經科醫師根據CPSP的診斷標準確定，均將外周神經病變、心理原因、褥瘡、肩關節周圍炎、緊張性頭痛、深靜脈血栓等疼痛病因排除在外。可見要得到CPSP的準確患病率需要長時間（1年以上）的隨訪。目前關於國內CPSP發病率數據缺乏，有待於進一步研究統計。
2.經顱磁刺激的工作原理
經顱磁刺激的工作原理要從人體結構說起，人體內血管中充滿了水、鈉、鉀、鈣等物質，可認為是導體。外部磁場的運動和血液的流動能夠產生切割磁力線的作用產生感應電流，感應電流改變細胞靜息電位，從而產生調節神經系統功能的生物學效應。重複經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是常用的經顱磁刺激方法，在國內外得到了廣泛的應用。此法對於腦功能障礙疾病有著明確的治療效果。臨床上已經證實重複經顱磁刺激能夠改善腦卒中運動障礙、偏側空間忽略，在腦卒中言語功能、吞咽功能的治療同樣有明確的效果。Sacco等將健康受試者14位納入研究，首先應用辣椒辣素刺激受試者引起疼痛，然後應用經顱磁刺激（10 Hz，共2 000脈衝）刺激大腦初級運動區、左背外側前額葉及枕部中線，使用MPQ疼痛量表（McGill Pain Questionnaire，MPQ）對辣椒辣素應用之前、辣椒辣素後30 min和經顱磁刺激後進行疼痛評估，只有刺激大腦初級運動區的受試者疼痛減輕。
由此可見，經顱磁刺激不僅能改善腦卒中患者各種功能障礙，且經顱磁刺激大腦的特定部位具有明顯的鎮痛效果。
3.經顱磁刺激治療腦卒中後中樞神經痛原理
目前對於中樞性生理疼痛了解甚少，腦卒中後中樞神經痛病理生理機制尚未完全研究清楚，已經提出有中樞敏化、異位電活動增加、丘腦血流動力學改變，神經系統脫抑制狀態、中樞的可塑性改變理論，並被廣泛接受。Rossi等研究證實經顱磁刺激能夠影響患者內分泌系統、免疫系統、自主神經功能系統。最近研究從機制說明經顱磁刺激治療腦卒中後中樞神經痛原理，由以下幾個方面闡述。
（1）脫抑制理論
Dejerine在1911年提出了脫抑制理論，正常情況下中樞系統各個核團、脊髓、皮層間相互平衡，CPSP患者在丘腦脊髓傳導通路損傷後導致外側丘腦解除抑制，神經興奮性明顯增高，神經過度活躍引起自發性疼痛或痛覺過敏。Hosomi等對CPSP患者行經顱磁刺激治療後，結果顯示患者大腦靜息閾值和運動誘發電位振幅（反映大腦皮質興奮性的指標）均降低。大腦皮質興奮性降低和中樞神經系統脫抑制狀態得到緩解，最終患者疼痛減輕。此研究結論符合脫抑制理論的機制。
（2）中樞神經系統可塑性改變
腦卒中後受損區域大腦皮層內神經元細胞異常放電，持續異常的病理生理狀態使中樞神經系統發生可塑性改變。目前治療CPSP患者的慢性疼痛藥物作用機制就是利用降低神經興奮性緩解疼痛。Hosomi等指出用神經系統可塑性改變理論來解釋CPSP發病機制是不完整的，提出了腦網絡重組障礙學說，影像學已經證實沒有單一的「疼痛皮質」的存在，疼痛的感知由多個皮層區域共同參與，典型CPSP是多維度神經網絡模型，包括感官、情感和認知多個區域平行處理產生的。Hansen等研究發現高達50%的CPSP患者在6個月以後逐漸開始發病，而不是卒中發病後立即出現，證明CPSP是一個漸進地、自我適應的可塑的疼痛網絡重組過程。Ohn等對CPSP患者進行經顱磁刺激治療後，除使用視覺模擬評分（VAs）評估患者疼痛之外，還應用了彌散張量成像和功能性磁共振成像等技術測量來觀察患者大腦興奮性變化，檢測指標包括大腦靜息閾值、運動誘發電位振幅、皮質緘默期的持續時間，得出結論：經顱磁刺激治療是通過作用於丘腦皮質束調整疼痛網絡發揮鎮痛作用。
（3）丘腦血流動力學病變
CPSP最早就是在丘腦損傷患者中發現，研究用正電子發射斷層掃描（positron emission computed tomography，PET）證實CPSP患者丘腦局部腦血流量降低，丘腦處於低代謝狀態，丘腦的病變與CPSP密切相關。May等將志願者36位納入研究，採用l Hz的經顱磁刺激顳皮層連續5 d，然後PET顯示雙側聽覺皮層灰質的厚度增加。從方法論的角度來看，灰質的厚度增加代表細胞外液和血流量的擴張，從而認為經顱磁刺激具有改善患者局部腦血流量的作用。
（4）調節神經遞質的表達
Michael等將受試者20位分為兩組，實驗組給予左背外側前額葉皮層經顱磁刺激（20 Hz，20 min/d），對照組給予假刺激，連續刺激5 d後實驗組受試者的皮質穀氨酸/穀氨醯胺比例會增加，而對照組無明顯改變，研究證實了經顱磁刺激能夠調節患者的神經遞質。除此之外，Ci-ampi等設計研究先用冷痛刺激患者左魚際誘發疼痛，然後將健康志願者12位分為3組，分別給予氯胺酮、安慰劑、經顱磁刺激（10 Hz，80%靜息運動閾值，每日共1 500脈衝）刺激右側初級運動區（primary motor area，M1），記錄受試者治療前後靜息疼痛刺激運動閾值、閾上運動誘發電位、短期內抑制反應（腦皮質興奮性參數），只有氯胺酮和經顱磁刺激組疼痛評分下降，但經顱磁刺激組疼痛靜息運動閾值、閾上運動誘發電位、短期內抑制無明顯變化，間接得出經顱磁刺激的鎮痛作用與天冬氨酸穀氨酸受體有關。
除此之外，Hasan等和Lefaucheur等對伴有感覺異常的CPSP患者行經顱磁刺激治療，發現不僅患者疼痛減輕且溫度感知覺改善，證明重複經顱磁刺激在治療中樞性疼痛和溫度覺有顯著交互作用。以上研究說明CPSP患者的疼痛和溫度覺異常存在關聯。
4.經顱磁刺激的臨床應用
（1）刺激部位
Hiravama等將難治性中樞神經痛患者20例納入研究，在導航系統引導下行經顱磁刺激治療，選擇10 Hz的經顱磁刺激刺激患者中央後回、運動前區和輔助運動區，治療後應用VAS疼痛評分評價患者疼痛。刺激M1區部位患者50%出現疼痛減輕，持續時間約3 h，其他部位疼痛評分差異較前無統計學意義。研究結論認為，M1部位是經顱磁刺激治療CPSP唯一有效的作用靶點。De Oliveira等明研究針對左側運動前區/前額葉背外側皮層，並得出結論刺激該區域並沒有減輕CPSP患者疼痛的作用。Sacco等受試者先用辣椒辣素引起疼痛對，後經顱磁刺激大腦初級運動區、左背外側前額葉和枕部中線，研究結果同樣是大腦初級運動區經顱磁刺激後受試者疼痛較前減輕。目前在經顱磁刺激治療CPSP作用靶點的研究中，只有M1區作用靶點作用得到了證實。
（2）刺激頻率
刺激頻率是經顱磁刺激的重要參數，高頻TMS刺激（>1 Hz）可以增強皮質興奮性，低頻TMS刺激（≤1 Hz）會抑制皮質興奮性。目前應用經顱磁刺激治療CPSP刺激頻率多採用5 Hz或者10 Hz，只有Lefaucheur等採用1 Hz，但是他在經顱磁刺激治療後沒有起到鎮痛效果。鑑於以上研究，高頻刺激可以有效治療CPSP患者的疼痛，而低頻刺激起不到鎮痛的效果。
（3）靶點定位和導航系統
Mylius等運用腦磁共振數據進行三維重建，利用重建數據來幫助確定經顱磁刺激靶點位置。為了比較該方法比其他傳統確定靶點位置方法定位的準確性，試驗設計分多種測量志願者50位雙側背外側前額葉皮質和M1區的坐標。結果顯示用其他傳統標準化程序定位的坐標多在M1區（靶目標）後緣，而行三維重建的坐標位於M1區（靶目標）。結論是，利用磁共振導航系統定位靶點比其他傳統確定靶點位置方法更加精準。除了在定位上的技術發展，目前已有同時檢測頭部作用靶點和經顱磁刺激的線圈系統。
Ayache等設計試驗研究導航程序能否提高經顱磁刺激鎮痛效果，研究將各種原因引起的神經性疼痛患者66例分為假刺激組、有導航經顱磁刺激組和無導航的經顱磁刺激組。導航組利用芬蘭Nexstim導航系統，採用磁共振成像立體定位技術，藉助於紅外攝像系統監測頭顱的坐標，患者的頭部和刺激線圈在同一個坐標配準系統，線圈的位置和方向實時可視、可控；非導航組使用10～20國際腦電系統定位。兩組採用10Hz經顱磁刺激持續刺激M1區，每日共計3 000個脈衝，應用VAS疼痛評分評估疼痛程度。結果：導航組和非導航組在經顱磁刺激治療後患者疼痛均得到緩解，導航組疼痛減輕效果更好；假刺激組在治療後疼痛評分無明顯變化。得出結論：導航後的經顱磁刺激治療CPSP患者具有更好的止痛效果。經顱磁刺激如何準確地定位作用靶點，直接影響著經顱磁刺激的治療效果，在先進的影像學技術進行精準定位幫助下，經顱磁刺激的治療效果會得到提升。
在臨床應用中，Matsumura等對CPSP患者研究在藥物（硫噴妥鈉、嗎啡）治療基礎上加用經顱磁刺激治療，藥物治療和經顱磁刺激治療並非同時進行，試驗設計是先使用藥物評估後再應用經顱磁刺激治療，研究結果顯示藥物治療基礎上使用經顱磁刺激治療CPSP效果更好。這一研究結果在臨床中具有指導意義。
5.總結
經顱磁刺激作為一種CPSP無創性治療方法，有明確的治療效果，同藥物相比沒有明顯副作用。經顱磁刺激治療後後續鎮痛時間較長，缺點是只能在有治療儀器的場所進行，患者必須在醫院或康復中心接受治療。目前經顱磁刺激在CPSP治療過程中仍然存在一些問題，CPSP患者個體之間受損的部位不同，疼痛的臨床表現不同，如何權衡經顱磁刺激治療中的部位、頻率、治療時間，這將有待於進一步研究。
來源：實用疼痛學雜誌2016年12月第12卷第6期
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