嵌合抗原受體T細胞治療兒科管理指南

　　前情提要

　　2018年8月6日，Nature Reviews Clinical Oncology雜誌發表了題為」Management guidelines for paediatric patients receiving chimeric antigen receptor T cell therap」的CAR T細胞治療患兒管理指南，中文全名譯為《嵌合抗原受體T細胞（CAR T）治療兒科管理指南》。

　　我院腫瘤中心兼腫瘤內科主任焦順昌教授推薦此指南，認為在臨床工作中有指導意義，並由我院腫瘤內科專家負責翻譯及校對工作，在此訂閱號進行全文多期連載，以期與各位同行共同交流、學習。

　　嵌合抗原受體T細胞（CAR T）

　　治療兒科管理指南

　　CAR T細胞療法相關的HLH

　　噬血細胞性淋巴組織細胞增生症（HLH）是一種罕見的症候群，有嚴重的臨床後遺症，這種後遺症是由失調的、過度的炎性免疫反應引起的，並可以原發性（遺傳性）或繼發性形式存在。繼發性HLH常發生在潛在免疫疾病背景下，如自身免疫和炎症紊亂，通常被稱為巨噬細胞活化症候群（MAS）。 HLH的診斷依賴於對原發性HLH相關突變（如PRF1，UNC13D或STX11突變）的檢測和/或臨床和實驗室指標，如發熱，血細胞減少，高甘油三酯血症，低纖維蛋白原血症，血清鐵蛋白和轉氨酶水平升高，血細胞吞噬，NK細胞活性減低或缺失，和/或可溶性IL2受體水平升高。原發性HLH與MAS的鑑別很困難，並且由於這些疾病的症狀互相重疊，因此區別繼發性CAR T細胞相關HLH-MAS與 CRS-CRES可能更具挑戰性。旨在明確基因檢測的作用和NK細胞功能分析的研究可能有助於篩選出CAR T細胞療法受試者中發生這些併發症的高危人群。儘管如此，這項罕見不良反應的診斷標準已提供在Neelapu等人在本刊上發表的成人患者CAR T細胞療法的治療指南中。如果兒童在CRS高危期血清鐵蛋白峰值水平> 10,000 ng / ml，且包括以下任一情況：肝臟、腎臟或肺的≥3級功能受損；骨髓或其他器官的血細胞減少，則也能診斷為CAR T細胞相關的HLH-MAS。這些患者可以同時使用抗IL-6和皮質類固醇治療（圖1），抗IL-6治療的效果可能不如單純CRS患者。此外，雖然CAR T細胞和其他T細胞輸注治療後出現的HLH-MAS通常在抗IL-6治療和/或皮質類固醇治療後能緩解，但難治性患者可能需要其它的治療，包括根據HLH-2004診療指南進行全身和/或鞘內治療，或使用IL-1受體拮抗劑anakinra（

　　表1

　　）。然而，尚需進一步的研究以優化CAR T細胞相關HLH-MAS的診斷和治療。

　　CRES

　　CAR T細胞治療相關的神經症狀稱為CRES，通常表現為譫妄，癲癇發作和/或腦水腫的中毒性腦病。兒童CRES的早期徵象可能是輕微的，因此，需要兒科專科檢查以明確兒童的基線認知水平。在成年患者中，CRES的早期症狀包括注意力不集中和語言、書寫的表達障礙。CTCAE 5.0版或既往的成人患者CRES分級並不完全適用於嬰兒和年幼兒童。康奈爾兒科譫妄評估（CAPD）是一種有效的篩查工具（補表2），可用於識別兒童和青少年（0至21歲）的譫妄，對於年齡 8可提示譫妄的存在。另外，之前提到的CARTOX 10評估量表，是Neelapu等人提出的神經系統功能分級標準，可用於年齡≥12歲、具有相應認知能力的患者（表3）。我們建議在CRES高危期（CAR T細胞輸注後4周），住院患者每天至少利用CAPD或其他神經系統評估量表進行2次譫妄篩查，門診患者每天至少1次（表1）。護士的首次神經系統功能評估應在輪班結束時進行，並與接班護士同時進行。 CRES的嚴重程度可能不穩定；因此如果評估分數與既往不同和/或護理人員觀察到新發症狀，則應增加評估的頻率。實際上，個體患者的CAPD評分的趨勢變化很重要，分值增加可視為CRES嚴重程度的標誌（表3）。

　　CRES的發病時間可以是雙相的，與CRS同時發生和/或在CRS已經緩解後發生。儘管有證據表明CNS中內皮細胞的激活、腦脊液（CSF）中細胞因子水平升高和顱內T細胞浸潤共同導致了CRES的發生，但其具體的病理生理機制尚不清楚。抗IL-6治療似乎對於與CRS同時發生的CRES療效更好。CRES的患者也可以受益於早期使用皮質類固醇（表3）。CRES通常是可逆的，然而，也有腦水腫和死亡的病例報導。迄今為止，尚無權威可信的隨機試驗明確哪部分患者是CRES的高危人群。我們建議患有中樞神經系統疾病或癲癇病史的CAR T細胞療法受試者接受預防性抗癲癇治療，左乙拉西坦（10 mg / kg，每劑最大量500 mg），每12小時一次，在CART輸注之後30天內（或根據關鍵性研究和後續數據提示的CRES高危期）連續使用。（BOX1）。儘管在腎功能不全的情況下可能需要調整劑量，左乙拉西坦仍然耐受性良好，藥物相互作用的風險小，並且認為它不會影響細胞因子水平。如果患者發展為1級CRES（表3），則應請神經科會診進行視乳頭水腫的專科檢查。應密切監測患者腦水腫的體徵和症狀。癲癇持續狀態可根據學會指南進行處理（我們推薦的處理方法見BOX4）。一般而言，應儘可能避免使用具有心臟毒性的一線抗癲癇藥物（如拉考沙胺和苯妥英鈉）。顱壓增高的患者（顱壓≥20mmHg或出現顱壓增高的症狀）需要進行重症監護處理和脫水療法（方框5中提出了根據學會指南制定的處理流程）。可以考慮請神經外科會診，同時，顱腦影像學檢查有助於指導臨床處理。應增加生化指標常規監測的頻率（每6-8小時）並相應的調整所用藥物，以防止反彈性腦水腫、腎衰竭、血容量不足和/或低血壓以及電解質紊亂的發生。表3概述了CRES的一般分級和處理指南（這些指南可以根據特定產品的批准說明書和/或研究設計做出相應的調整）。 CRES可以是一種遲發性併發症，有些病人在出院後才發生，因此，在離院前，應對護理人員和/或患者進行預先指導和科普宣教。此外，在輸注CAR T細胞之後的少4周內（或CRES的高危期全程），患者應配備護理人員，以便檢測CRES的徵兆以及必要時尋求快速醫學幹預。

　　BOX4推薦的癲癇狀態處理準則

　　準則A：非癲癇持續狀態

　　 評估循環，氣道及呼吸（CaB）通路，進行氣道保護，高流量吸氧，測血糖

　　 蘿拉西泮0.05mg/kg (最多1mg)靜滴，每5分鐘重複（最多4次）以控制電震顫

　　 左乙拉西坦40mg/kg（最大劑量2,500mg）i.v. 壺入（在維持劑量基礎上）

　　 若震顫持續，則將患者轉入PiCu並加用魯米那i.v.，負荷劑量10–20 mg/kg（最大劑量1,000mg）

　　 使用可的松（見表3）

　　 癲癇狀態緩解後維持劑量的抗驚厥藥使用如下：

　　-- 蘿拉西泮0.05mg/kg (最大劑量1mg) i.v. 每8小時，共3次

　　-- 左乙拉西坦15mg/kg (最大劑量1,500mg) i.v. 每12小時

　　-- 魯米那1–3mg/kg i.v. 每12小時

　　準則B: 癲癇持續狀態

　　 評估CaB，進行氣道保護，高流量吸氧，測血糖

　　 將患者轉移至PiCu

　　 左拉西泮0.1mg/kg (最大劑量2mg) i.v.; 至少1分鐘後可追加劑量(最多2 劑) 以控制震顫

　　 左乙拉西坦40mg/kg (最大劑量2,500mg) i.v. 壺入 (在維持劑量基礎上)

　　 若震顫持續，則加用魯米那i.v.，負荷劑量10–20mg/kg（最大劑量1,000mg）

　　 使用可的松（見表3）

　　 癲癇狀態緩解後維持劑量的抗驚厥藥使用如下：

　　-- 蘿拉西泮 0.05mg/kg (最大劑量1mg) i.v. 每8小時，共3次

　　-- 左乙拉西坦30mg/kg (最大劑量1,500mg) i.v. 每12小時，或提高預防劑量至10mg/kg (至20mg/kg) i.v 每12小時（最大劑量1,500mg）

　　-- 魯米那1–3mg/kg i.v. 每12小時

　　 若震顫復發，需持續腦電圖監測

　　【表3】

　　CAR T 細胞相關腦病症候群分級及處理

　　BOX5推薦的高顱壓處理準則

　　準則A: 1–2級視乳頭水腫伴CSF 開放壓

　　乙醯唑胺15mg/kg (最大劑量1,000mg) 靜滴 (i.v.) ，然後8–12mg/kg (最大劑量1,000mg)i.v. 每12小時；每日1次或2次監測腎功能及酸鹼平衡，根據結果調整藥量

　　準則B: 3–5級視乳頭水腫，影像學提示腦水腫或CSF開放壓≥20 mmHg的處理

　　根據4級CAR T細胞相關腦病症候群（CRES; 見表3）處理建議使用高劑量可的松。同時使用下列方法控制腦水腫：

　　 抬高床頭至30度

　　 急性期為控制高顱壓，可採用過度通氣使PaCO2 達到目標值30–40 mmHg（或根據機構承認的指南處理急性高顱壓）

　　 20%甘露醇或高滲鹽水（3%）

　　--甘露醇: 起始劑量0.5–1g/kg；維持劑量 0.25–1g/kg每6小時(每6小時測代謝譜和血清滲透壓, 如果血清滲透壓超過320μm／kg或滲透壓差大於40，則保留甘露醇。)

　　-- 3%高滲鹽水: 起始劑量5 ml/kg i.v. 15分鐘以上，維持劑量1ml/kg i.v. /小時，以達到目標血鈉水平150～155meq/l （每4小時查電解質，若血鈉水平>155meq/l則停止輸注）

　　 若患者有Ommaya囊, 用其引流CsF 至開放壓目標值

　　 神經外科會診及靜脈麻醉，行腦電圖的猝滅抑制模式檢測

　　 每6小時做一次代謝分析，每天做一次頭部CT，並調整以上藥物以防止腦水腫、腎功能衰竭、電解質異常、低血容量和低血壓。

　　註：CsF, cerebrospinal fluid; meq, milliequivalents; mOsm, milliosmole; PaCO2: partial pressure ofcarbon dioxide in arterial blood.

　　下期預告：

　　長期隨訪

　　CAR T細胞作為HSCT的橋接治療

　　倫理學問題

　　財政和衛生系統因素