CD19/CD22雙靶點CAR-T療法用於復發/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤

受COVID-19疫情影響，2020年第46屆歐洲血液與骨髓移植協會年會（EBMT 2020）於2020年8月29日至9月1日首次以虛擬會議形式召開。今年EBMT年會上又有哪些中國研究成果精彩亮相呢？一起來看下吧。

靶向CD19的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法使復發/難治性（R/R）B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的治療取得了重大進展，CR率可達50%。然而，另一半患者因緩解持續時間短或CAR-T治療難治而復發。抗原逃逸和抗原表達的異質性是CD19 CAR-T治療失敗的關鍵機制。而同時靶向CD19和CD22的單個CAR可能可以克服這些障礙。

研究方法

在以氟達拉濱和環磷醯胺為基礎的淋巴細胞耗竭性化療後，將CD19/CD22雙靶點CAR慢病毒載體轉導的T細胞（即CD19/CD22 CAR-T細胞）輸入CD19或CD22陽性的R/R B-NHL患者體內。觀察並監測入組患者的輸注後反應、毒性和細胞因子譜。細胞因子陣列包含45種與免疫細胞功能相關的細胞因子。根據臨床狀況和細胞因子釋放症候群（CRS）恢復的天數，在CAR-T輸注當天、CAR-T輸注後第1-3天和CRS高峰時進行細胞因子檢測。

研究結果

入組患者的基線特徵如下表所示。

研究共招募了17例R/R B-NHL患者（圖J）。CD19/CD22 CAR-T的中位轉導效率為48％。體外細胞毒性試驗結果顯示CD19/CD22 CAR-T具有顯著的抗淋巴瘤活性。患者接受4.9-9.4×106/kg劑量的CD19/CD22 CAR-T輸注。CAR-T輸注後1個月，分別有11例（64.7％）和6例（35.3％）患者獲得了完全緩解（CR）和部分緩解（PR）。中位隨訪244天，估計1年總生存（OS）率和1年無進展生存（PFS）率分別為70.7％和48.4％。在獲得CR的患者中，估計1年OS率和1年PFS率分別為100％和83.3％（圖I）。

在該試驗中，所有17例患者均經歷了CRS。1、2和3級CRS的發生率分別為23.5%（4例）、70.6%（12例）和5.9％（1例）。細胞因子陣列檢測結果顯示，在CAR-T輸注後的1-3天MIP-3β升高。在CRS高峰期觀察到CD40配體、MIP-1β、GROβ、EGF、PDGF-AB/BB、RANTES、IL-8、TRAIL降低，以及PD-L1/B7-H1、MIP-1α、GM-CSF、IL-1ra、IL-3、IL-5、MIP-3β、MCP-1、IP-10升高（圖A，B，C，D）。

在亞組分析中發現，與PR患者相比，CR患者在1-3天時的CD40配體和鹼性FGF水平，以及恢復期的GM-CSF和IP-10水平較低（圖E，F，G，H）。

結論

CD19/CD22雙靶點CAR-T是改善R/R B-NHL患者的療效並延長PFS的有希望的解決方案，而且3級CRS不良事件發生率小。細胞因子分析顯示，CRS期間CD40配體、MIP-1β、GROβ、EGF、PDGF-AB/BB、RANTES、IL-8、TRAIL降低，PD-L1/B7-H1、MIP-1α、GM-CSF、IL-1ra、IL-3、IL-5、MIP-3β、MCP-1、IP-10增加。MIP-3β可能是CRS早期的生物標誌物。CRS早期CD40配體和鹼性FGF水平較低，以及CRS恢復期GM-CSF和IP-10水平較低可能與良好的反應有關。

參考來源：Houli Zhao, Yongxian Hu, Arnon Nagler, Alex Hongsheng Chang, He Huang. CD19/CD22 DUAL TARGETED (CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR) CAR-T THERAPY FOR RELAPSED OR RE FRACTORY (R/R) B-CELL NON-HODGKIN LYMPHOMA (B-NHL). The 46th Annual Meeting of the EBMT. Abstract #O038.