眾所周知，CD19絕對稱得上是CAR-T治療靶點中的當家花旦，已經在復發難治性B細胞惡性血液疾病獲得了極大的成功，並且已經有兩款商業化產品，用於治療復發難治性急性B細胞性淋巴細胞白血病(B-ALL)和復發難治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)。
但並不是所有患者都能從CD19 CAR-T療法中獲益。例如，多數臨床數據報導顯示CD19 CAR-T在復發難治性NHL患者中的客觀緩解率(ORR)為80%，完全緩解率(CR)約50%，仍然存在將近20%的無應答以及超過一半的患者無法達到持續緩解。
部分NHL患者不能從CD19 CAR-T療法中獲益
那為什麼部分非霍奇金淋巴瘤患者不能從中獲益呢？原因何在呢？
因為這些患者的癌細胞上會存在丟失CD19抗原的情況，所以針對此類患者，CD19 CAR-T就不再具有靶向和攻擊癌細胞的能力了，進而還會導致癌症的復發。
那如何解決這個問題呢？
以CD20為靶點的CAR-T療法或許能夠成為替代解決方案。所以今天小編要給大家介紹的主角就是B細胞惡性腫瘤的另一個熱門靶標—CD20。
CD20是一種人B淋巴細胞限制性分化抗原，由MS4A1基因編碼（位於11q12），該抗原為一種疏水性4次跨膜蛋白，分子量大約為35kD，別名有B淋巴細胞表面抗原B1、Bp35、白細胞表面抗原Leu-16、跨膜4域亞家族A成員1等。該蛋白功能可能涉及調節B細胞活化和增殖，可能作為鈣離子通道發揮作用。
B淋巴細胞不同發育階段CD標誌物表達（圖片來源：Science Direct）
由上圖可以看出，CD20抗原主要存在於前B和成熟B淋巴細胞上，表達於大部分B細胞非霍奇金淋巴瘤細胞上，但不表達於幹細胞、原B細胞、正常漿細胞或者其他正常組織。漿細胞幼稚細胞和刺激後的漿細胞可能表達CD20。
B淋巴細胞發育過程中CD19和CD20表達及相關腫瘤情況(圖片來源 Clin Cancer Res)
根據CD20在B淋巴細胞發育階段的表達特點，其已經被選定為治療B細胞淋巴瘤和白血病的靶點之一，而基於此靶點成功開發的抗體藥物也有很多。
國內外CD20 CAR-T療法的研究進展
clinicaltrials.gov顯示的」CD20 CAR-T」臨床試驗分布圖（圖片來源：clinicaltrials.gov）
國內
如上圖所示，CD20 CAR-T療法在我國開展臨床試驗的數量處於國際領先。
早在2012年底，中國人民解放軍總醫院分子免疫室/生物治療病區在國際上開展了以CD20為靶點的CAR-T細胞治療復發難治性瀰漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的臨床試驗研究，於2014年完成並首次報導了7例患者的I期臨床研究結果，顯示CD20 CAR-T細胞聯合減瘤預處理方案能延長腫瘤消退（Wang Y, et al. ClinImmunol. 2014）。同時，該團隊也向國家知識產權局申請了CD20 CAR-NKT專利（工程化CD20靶向性的NKT細胞及其製備方法和應用，專利申請號：201410062069.7）。
2015年初，西比曼選擇與解放軍總醫院生命科學院分子免疫學研究室主任韓為東團隊進行戰略合作，藉助自身在生物醫藥領域轉化醫學的成功經驗及充足研發資金優勢，協助韓為東教授開展以CD20為代表的具有智慧財產權的CAR-T創新藥物的轉化醫學研究。
在I期臨床研究基礎上，韓為東團隊開展了CD20 CAR-T治療復發難治性NHL的IIa期臨床研究，11例入組患者的相關研究結果於2016年10月在《Signal Transduction and Targeted Therapy》雜誌報導。11例患者中6例在CAR-T輸注後評價為CR(其中1例為由1期轉入IIa期繼續行CD20 CAR-T單獨治療的患者)，3例PR，2例疾病穩定(SD)，其中2例患者(1例PR, 1例SD)在後期經過局部放療後也獲得了CR。
2017年10月初，韓為東團隊再次在《Signal Transduction and Targeted Therapy》雜誌發表了研究報告。文章在對受試後可評價的16例患者的臨床轉歸進行回顧總結的基礎上，重點指出：8例患者在CAR-T輸注(或者聯合局部放療)達到CR後，除3例在6月左右再次復發外，截止2017年7月底，仍有5例患者處於持續CR狀態(1例來自I期受試者，4例來自IIa期受試者)，其中1例患者張某持續CR期已經達到57月，3例超過40個月，1例超過20個月。與之同期，2017年7月美國NCI機構在《Molecular Therapy》報導了以CD19-CAR-T治療NHL的長期隨訪結果，顯示7例患者中5例CR，其中4例患者的持續CR期分別為56、51、44、38個月。
這兩項研究表明CAR-T治療不僅可以使得復發難治性NHL患者獲得短期療效，對於多數CAR-T後獲得CR的患者還可以獲得長期的CR療效。同時也表明針對CD20的CAR-T治療在復發難治性NHL患者中的長期有效性。
長期安全性方面，韓為東團隊也觀察到CAR-T治療後持續CR的患者往往伴隨有較為長期的B細胞缺乏或者低下，以及低的免疫球蛋白血症。5例長期CR患者中，除1例患者在CAR-T治療後7月出現3級的帶狀皰疹感染外，其餘患者均可以通過丙種球蛋白的定期補充有效預防3級以上的感染性疾病發生。
上海隆耀生物科技有限公司與徐州醫科大學、上海交通大學醫學院合作，正在開展針對復發性或難治性B細胞惡性腫瘤的CD19 CAR-T和CD20-CAR T細胞的聯合移植研究。研究團隊認為，雖然兩種單靶治療方法均可誘導B細胞淋巴瘤消退，仍存在癌細胞逃逸和腫瘤復發的風險。目前尚無關於兩種單一靶向療法聯合移植的報導。該研究著重於評價安全性和療效，以及聯合移植是否可以降低復發率。
國外
2017年9月，頂級癌症中心Fred Hutch將其開發的一款CD20 CAR-T療法授權給了Mustang Bio公司，以期儘快轉化到臨床上去。
Mustang Bio提供部分支持的I/II期臨床試驗將由Fred Hutch的臨床研究部的Mazyar Shadman博士領導。試驗將招募約30例復發或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者(B-NHL)，符合條件的患者將首先進行活組織檢查以確保他們的腫瘤上有CD20標記。研究人員表示，希望正如臨床前研究中所表明的那樣，CD20 CAR-T療法甚至能夠比CD19 CAR-T效果更好。
原標題：CD20 CAR-T治療B-NHL最新進展