近日第四批國家集採在醫藥圈引起熱議，43個通用名藥品涉及90個品規，如果消息屬實到第四次國家集採落地，總計155個通用名藥品進入國家集採。預計未來專利過期藥將有更多產品進入，仿製藥的利潤空間將越來越小，甚至失去操作空間，已經是可以預見的事實。
而隨著國內藥品註冊法規的不斷完善，新藥上市的審批周期越來越短，國家政策引導也讓更具臨床優勢的藥品在市場開發中佔據更大優勢。
license-in國外未上市新藥是一個非常適國內藥企優選項目，而子宮肌瘤新藥Linzagolix可能是最適合license-in的婦科藥。
今日，納斯達克上市公司ObsEva公布旗下子宮肌瘤藥物——GnRH拮抗劑Linzagolix（商品名Yselty®）最新臨床結果，兩個III臨床試驗PRIMROSE 1和PRIMROSE 2均取得積極結果。
a. PRIMROSE 1中，為期52周的臨床試驗結果證實，Linzagolix具有持續的有效性和安全性，並且高劑量給藥方案（200mg加用小劑量孕激素，激素加回療法）有望成為同類最佳方案（best-in-class）。
b.在美國，多達50%子宮肌瘤患者不適用激素加回療法，低劑量給藥方案（100mg不加用小劑量孕激素）能夠滿足這部分患者需求。
c.高劑量給藥方案不加用孕激素在快速、顯著減小肌瘤體積方面有潛在價值。
d. PRIMROSE 2中，為期76周的臨床試驗中，患者疼痛持續減輕，並且治療52周後骨密度（BMD）與同齡人差別不大。
如果獲批上市，靈活的劑量選擇將使Linzagolix成為唯一一種能夠滿足3種不同子宮肌瘤患者需求的GnRH拮抗劑。
3種不同子宮肌瘤患者適用Linzagolix劑量：
a.有禁忌症或傾向避免激素加回療法的患者，適用100毫克規格，每日一次；
b.需長期（超過6個月）用藥患者，適用200毫克規格結合激素加回療法，每日一次；
c.部分渴望快速、顯著減小肌瘤體積的短期用藥患者，適用200毫克規格，每日一次。
ObsEva執行長BrianO'Callaghan表示，近日已向歐洲藥品管理局（EMA）提交了子宮肌瘤的上市申請（MAA），並預計將在2021年上半年向美國食品和藥物管理局（FDA）提交新藥上市申請（NDA）。
GnRH拮抗劑簡介
2018年7月，FDA批准第一個小分子GnRH（促性腺激素釋放激素，Gonadotropin-releasing hormone）拮抗劑——Elagolix上市，該藥由艾伯維研發，用於治療子宮內膜異位症引起的中度至重度疼痛，當年銷售金額破千萬美元，2019年銷售額破1億美元，預計年銷售額將迅速增長至10億美元。
GnRH靶點上市藥物全球市場容量呈現穩步增長的趨勢，2018年GnRH激動劑和拮抗劑全球市場銷售總額達到44億美元。GnRH靶點作用機制的藥品大致可分為兩類，GnRH激動劑和拮抗劑，主要適應症均為子宮肌瘤和子宮內膜異位症。GnRH激動劑主要上市藥品有亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林等，肽類GnRH拮抗劑上市藥物西曲瑞克、地加瑞克和加尼瑞克等，小分子GnRH拮抗劑已上市藥品除Elagolix目前僅有武田的Relugolix，Relugolix的適應症為子宮肌瘤。
當前GnRH拮抗劑臨床進度排在第三位的是Linzagolix，該藥的原研公司為日本Kissei製藥，2015年ObsEva從Kissei引入該品種，獲得除亞洲外的全球開發和商業化權力。Linzagolix同時開發子宮肌瘤、子宮內膜異位症、子宮肌腺症三個適應症，目前子宮肌瘤、子宮內膜異位症均處於臨床III期。
對比Relugolix和Elagolix， Linzagolix應答率、停經率均最高，Linzagolix在減輕疼痛、改善貧血、減小子宮容積、減小纖維瘤體積、減少經血、提高生活質量等方面均有顯著作用，但Linzagolix副作用骨密度丟失劣於Relugolix和Elagoix。而本次公布的臨床數據讓Linzagolix骨密度丟失這一劣勢顯得不那麼重要，Linzagolix顯示出成為best-in-class小分子GnRH拮抗劑的潛力，據權威機構預測，2024年銷量將達到2.2億美元。
子宮肌瘤的流行病學及GnRH拮抗劑的優勢
子宮肌瘤是子宮平滑肌組織增生而形成的良性腫瘤，是女性最常見的良性腫瘤。子宮肌瘤的發病率難以準確統計，估計育齡期婦女的患病率可達25%，根據屍體解剖統計的發病率可達50%以上。
子宮肌瘤確切病因尚未明了。高危因素為年齡>40歲、 初潮年齡小、未生育、晚育、肥胖、多囊卵巢症候群、激素補充治療、黑色人種及子宮肌瘤家族史等，這些因素均與子宮肌瘤的發病風險增加密切相關。子宮肌瘤的發病機制可能與遺傳易感性、性激素水平和幹細胞功能失調有關。
一般由症狀決定治療方式，無症狀的子宮肌瘤不需治療，治療方式以手術和藥物治療為主。治療子宮肌瘤的藥物可以分為兩大類：一類只能改善月經過多的症狀，不能縮小肌瘤體積，如激素避孕藥、氨甲環酸、非甾體類抗炎藥（NSAID）等；另一類，既可改善貧血症狀又能縮小肌瘤體積，如促性腺激素釋放激素激劑（GnRH-a）、GnRH拮抗劑和米非司酮等。
GnRH是一種含10個胺基酸的肽類激素，與垂體細胞膜上的受體結合，刺激黃體生成素（LH）和促卵泡成熟激素（FSH）釋放。
促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）是GnRH的十肽類似物，可與垂體GnRH受體結合，促進FSH和LH釋放，持續應用可抑制促性腺激素（Gn）和卵巢性腺激素的釋放與合成。
GnRH拮抗劑（GnRH-ant）則與內源性GnRH競爭垂體細胞上的受體，但無活性，在中樞神經水平直接、快速地抑制垂體性腺軸，阻斷內源性LH和FSH，從而降低雌激素分泌，達到治療子宮內膜異位症的目的。Linzagolix是新一代GnRH拮抗劑，相比第一代多肽類GnRH拮抗劑，口服小分子Linzagolix患者依從性更好，且更安全有效。
與GnRH-a相比，GnRH-ant優點是無「點火（flare-up）」效應，能快速抑制內源性LH釋放，不需要垂體脫敏，故GnRH-ant用藥療程比GnRH-a短、用藥量更少、適用給藥時間更廣。另外，GnRH-ant可減少卵巢過度刺激症候群（OHSS）的發生。
linzagolix專利情況及合成路線
Linzagolix分子結構
Linzagolix的化學名為3-[5-[(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲氧基]-2-氟-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧基-1H-噻吩[3,4-d]嘧啶-5-羧酸，曾用名KLH-2109或OBE2109，CAS號935283-04-8，分子量508.4。其核心專利包括化合物專利、季銨鹽專利、適應症專利，已在全球多國進行申請並獲授權。
中國申請及授權情況如下：化合物專利（CN101331134）由日本Kissei製藥於2006年10月申請，專利名稱「稠合雜環衍生物、含有其的藥物組合物和其藥用用途」，2012年11月獲授權；季銨鹽專利(CN102753557)由日本Kissei製藥於2011年2月申請，專利名稱「稠合雜環衍生物的鹽及其晶體」，2015年10月獲授權；適應症（子宮內膜異位症）專利(CN109562112)由日本Kissei製藥於2017年8月申請，專利名稱「子宮內膜異位症治療劑的用法和劑量」，目前處於實審階段；適應症（子宮肌瘤）專利(CN110996957)由日本Kissei製藥於2018年6月申請，專利名稱「用於治療子宮肌瘤並減少月經失血的促性腺激素釋放激素拮抗劑給藥方案」，目前處於實審階段。
Linzagolix的合成路線如下圖所示：
綜上，子宮肌瘤新藥Linzagolix可能是最適合license-in的婦科藥，原因有以下幾點：
1.原研日本Kissei製藥和美國市場開發者ObsEva在中國都欠缺市場能力；
2.專利期長，適應症專利如獲批，專利期將延長至2038年；
3.療效和安全性高，具備潛在best-in-class潛力；
4.中國潛在市場大，隨著未來人們對生活質量要求提高，子宮肌瘤患者治療比例將迅速上升。
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