BMJ子刊:體內研究證實靶向CD123的CAR-T細胞強烈抑制正常的造血功能

2020-11-23 生物谷

2020年6月20日訊/

生物谷

BIOON/---急性骨髓性

白血病

（AML）是一種發病率隨年齡增長而增加的血液惡性

腫瘤

，在生物學、表型和

遺傳

學上具有很大的異質性。對這種疾病的治療結合化療，然後根據患者的條件進行異源造血幹/祖細胞移植（allo-HSCT），以鞏固完全緩解和防止復發。然而，除了少數稱為低風險AML的AML亞型外，在鞏固治療和移植後，復發經常發生。化療相關的毒性、難治性和未能根除白血病起始細胞是導致AML進展和復發的主要原因。遺憾的是，在過去的40年裡，改良的AML治療方法只經歷了微小的發展，目前成年患者的5年無事件生存率仍在20%，兒童患者的5年無事件生存率不足70%，這凸顯了對更安全、更高效的治療方法的迫切需求。

圖片來自Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2020, doi:10.1136/jitc-2020-000845。

近年來，基於CAR-T細胞的細胞免疫療法在癌症治療中引發了前所未有的期待。CAR-T細胞免疫療法涉及對人T細胞進行改造使之表達嵌合抗原受體（CAR），從而引導這些T細胞靶向位於癌細胞表面的腫瘤抗原。由於CAR-T細胞的高療效、特異性和持久性，它們在B細胞惡性

腫瘤

患者中表現出穩健的臨床反應。

AML患者面臨挑戰的原因在於缺乏通用的AML靶抗原來引導CAR-T細胞，以及與健康的造血

幹細胞

/祖細胞（HSPC）具有相同的靶抗原表達，這可能導致危及生命的脫靶細胞毒性。儘管如此，過去的研究已發現利用CD33和CD123重定向的CAR-T細胞治療AML表現出強勁的抗白血病活性，並處於臨床前和臨床開發的後期。

在這些CAR-T細胞是否具有骨髓清除性方面，它們在臨床前和臨床上產生了一些爭議，這是因為它們也可能靶向健康的HSPC，畢竟HSPC是造血或者說血細胞生成所必需的。人們猜測HSPC也在不同程度上表達這些抗原，因此這些CAR-T細胞也可以攻擊它們。

雖然一些孤立的短期研究已經在體外和體內進行，以證實這種CAR-T細胞療法對健康HSPC的安全性，但目前還沒有實質性的中長期體內研究的證據。

西班牙約瑟普-卡雷拉斯白血病研究所

幹細胞

生物學、發育白血病與免疫治療研究組的研究員Matteo Baroni和及其同事門猜測CAR-T細胞對健康HSPC作用的時間可能比對白血病細胞作用的時間要長。他們認為，之前關於靶向CD123的T細胞的潛在骨髓毒性的研究提供的結果低估了這些CAR-T細胞的脫靶毒性潛力。

Baroni和他的團隊在為期6周的體內研究中提供了大量的證據表明靶向CD123的CAR-T細胞的存在強烈抑制了正常的造血功能，從而造成新血細胞形成的不可逆障礙。相關研究結果於2020年6月10日在線發表在Journal for Immunotherapy of Cancer期刊上，論文標題為「41BB-based and CD28-based CD123-redirected T-cells ablate human normal hematopoiesis in vivo」。

Baroni聲稱，「我們呼籲，對於那些經歷難治性疾病復發且不能進一步從標準化療中獲益的AML患者，在異體移植之前謹慎使用靶向CD123的CAR-T細胞。對於這些患者來說，存在一個較好的替代選擇。這些結果將幫助臨床醫生考慮靶向CD123的CAR-T細胞持續存在的關鍵長期影響，並防止它們用於其他用途。」

這項研究獲得歐洲研究理事會（CoG-2014-646903, PoC-2018-811220）、西班牙經濟與競爭力部（MINECO, SAF2016-80481-R）、西班牙癌症研究協會（AECC-Semilla19）的資助。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：Matteo Libero Baroni et al. 41BB-based and CD28-based CD123-redirected T-cells ablate human normal hematopoiesis in vivo. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2020, doi:10.1136/jitc-2020-000845.

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