王立銘：讓你好吃懶做的「節儉基因」，真的存在嗎？|巡山報告

編者按

今天的文章，是 「智識前沿學者」、浙江大學教授王立銘一月一度的 「生命科學·巡山報告」，該報告聚焦於每個月全球生命科學領域發生的重大事件，分析其來龍去脈，以及對我們可能的影響。

在本期報告中，王立銘討論了上個月剛剛公布的北京新發地疫情的源頭分析，最新的抗新冠藥物臨床試驗，以及可能讓我們好吃懶做又耐餓的 「節儉基因」。那麼，節儉基因是一種什麼樣的存在？

撰文 | 王立銘

大家好，我是王立銘。

今天是2020年10月6日，生命科學·巡山報告又和大家見面了。在剛剛過去的這個月，有三件大事我覺得值得你關注。

01

新發地疫情的源頭分析

新發地的疫情，你應該還記得。2020年6月初，在接近兩個月的新冠疫情 「零新增」 之後，北京重新出現了一波新冠疫情的小規模爆發。短短幾天時間內，北京地區發現接近400位新冠病毒感染者。一時間大家的心又重新提到了嗓子眼，對新冠病毒這個神出鬼沒的對手又多了一重恐懼。

當然，經過了2020年初武漢第一波疫情的訓練，政府對北京這一波疫情的應對非常迅速。在短短24小時內，就通過詳細周密的流行病學調查，成功的把這一波疫情的源頭鎖定在北京市豐臺區新發地農產品批發市場。這個判斷的依據是，首先被發現的兩位患者都曾到訪過這個市場，而這個市場的環境樣本也檢測出了新冠病毒陽性。

此後，通過對新發地市場工作人員、到訪人員以及密切接觸者的排查，還有北京全市範圍內的大規模核酸普測，一共發現368位新冠病毒感染者。這個發現進一步驗證了，新發地市場是這一波北京疫情的發源地。因為這368人全部和新發地市場有交集—— 其中169人在這裡工作，103人曾經到訪過這個市場，另外96人是前面這些人的密切接觸者。

在這之後，新發地市場接受了全面徹底的封閉和消毒。北京這一波小規模疫情很快得到了控制。

但其實，這一波疫情的具體細節還有很多空白。

最重要的問題是，新冠病毒是如何進入新發地市場、感染這麼多人的？

從邏輯上說，至少有這麼幾種可能性：病毒可能是被某一位或者幾位新冠病毒感染者帶入市場，在密閉擁擠的環境中傳播給其他人的；病毒還可能是被某種環境載體，比如冰凍的進口食品，帶入市場，傳播給其他人的；病毒也可能是被某種活的動物載體，比如新冠病毒的某種中間宿主，帶入市場，然後傳播給其他人的。

從防控這一波疫情的角度看，這三個可能性區別不大，只要密切追蹤所有新發地市場的相關人員，切斷傳播鏈條就行。但是，考慮到新冠疫情防控是一個長期任務，了解新發地市場裡到底發生了什麼就非常關鍵了，它會對之後國內的疫情防控提供重要的指導信息。

道理也很簡單：如果是人傳人，以後對人流密集的場所，比如農貿市場，就得有更準確的人員出入情況追蹤；如果是物傳人，那對相關貨物的來源和物流就得有更好的監管；如果是動物傳人，那對這種新冠病毒可能的宿主就得嚴加治理。

傳統上說，想要搞清楚這個問題，最重要的方法還是流行病學調查。看看我們是否能夠從最早被發現的幾位患者那裡出發，順藤摸瓜，最終找到病毒的源頭。比如，他們是不是共同接觸過什麼人、接觸過什麼貨物、接觸過什麼動物等等。但是，你肯定也能想到，這種調查嚴重依賴於人的個體回憶，而回憶不見得總是特別可靠，時間地點出現差錯是常有的事情。

那有沒有什麼辦法呢？

也有。在之前的《巡山報告》裡，我曾經討論過一個思路，就是通過基因組學的技術來尋找疫情源頭。舉一個通俗的例子——

比如，我們從三個患者身上分離出了新冠病毒，通過檢測病毒的基因序列，發現患者1身上的病毒有基因突變X，患者2身上的病毒有基因突變X和Y，患者3身上的病毒有三個基因突變——X、Y和Z。那麼，一個最簡單的推測就是，病毒的傳播應該是1早於2，2早於3，它們在這個過程中逐漸積累了更多的基因突變。

這個時候，如果我們又找到了第四個患者，他身上的病毒沒有XYZ的突變，但是有突變W，那你也可以推斷，這個患者身體裡的病毒，大概和患者123的關係更遠一些，可能不是一個家族的。

利用這個思路，我們也可以對疫情發生早期的患者進行分析，還原它們之間的傳播鏈條，找到真正的源頭。

2020年10月23日，來自北京大學、北京市疾控中心、中國醫學科學院等機構的科學家們，在學術期刊《國家科學評論》上發表了一篇論文，正是利用這樣的思路，對新發地疫情做了深入的分析。根據這些分析，他們令人信服地證明，新發地疫情的源頭，應該是來自歐洲的冷鏈海鮮 [1]。

我們來具體看看他們是怎麼做這些分析的。

首先，科學家們發現，在新發地市場的員工當中，感染率最高的是在綜合交易大廳地下一層牛羊肉大廳工作的員工（20.9%）。被感染員工的工作地點，又集中在牛羊肉大廳裡售賣海鮮水產的區域。在這個區域當中，有14個攤位的工作人員被感染，而攤位的環境中也檢測出了新冠病毒的核酸。這樣，就進一步鎖定了疫情爆發的源頭區域——新發地市場牛羊肉大廳海鮮區域的14個攤位。

接下來，科學家們又利用抗體檢測的技術，排查了所有曾經到過這14個攤位的3294名顧客，發現其中有5人新冠病毒抗體呈陽性，也就是說曾經感染過新冠病毒。那麼我們可以繼續追問，這5個人感染的新冠病毒從哪裡來。結果發現，這5位顧客都去過第14號攤位，而且第14號攤位的攤主也被感染了。結果就很明顯了，新發地疫情爆發的源頭，就是這個14號攤位。

接下來的問題就是，這個倒黴的14號攤位的病毒又是哪裡來的呢？是人傳進來的，貨物傳進來的，還是動物傳進來的？調查發現，14號攤位的所有工作人員都沒有到過新冠中高風險地區，也沒有和來自這些地區的人有過接觸。而14號攤位又根本沒有售賣活禽、活家畜，唯一的商品就是進口冰凍三文魚。因此，進口冷鏈就成了這一波疫情最大的嫌疑。

但是，如何證明這一點呢？和我們剛剛討論的思路類似，科學家們對110份患者和環境樣本進行了新冠病毒基因組測序，測定了72條完整病毒序列。結果發現，所有這些病毒序列都高度相似，特別是有8個基因變異，在這些序列當中完全相同。這個發現，首先就進一步證明了北京這波疫情有一個單一的源頭，因此不同樣本中的新冠病毒序列高度一致。

更進一步分析發現，這些新冠病毒的基因序列，和武漢在2020年初流行的病毒、北京在三月初流行的病毒、東北幾次小規模輸入性疫情中採集到的病毒，差異都比較大，親戚關係很遠。相反，卻和在歐洲流行的病毒很相似。比如說，新發地病毒有8個特徵性的基因變異位點，而在歐洲，很多新冠病毒株攜帶這8個變異位點當中的7個。所以根據剛才咱們的推論，北京新發地的病毒，極有可能是歐洲某一個病毒株的後代，附著在了三文魚上，順著冷鏈運輸進入北京，在新發地開始傳播。

更進一步支持這個猜測的是，科學家們發現，2020年5月30日，新發地疫情爆發之前沒多久，第14號攤位的攤主剛剛從一家公司買入了一批進口的冰凍三文魚，而這家公司的其他三文魚貨品當中也查出了新冠病毒。

說到這裡，科學家的整個分析鏈條就介紹完了。當然，你可能覺得並不吃驚，因為在這一波疫情之後，國內不少城市在進口冷鏈食品包裝上都檢測到了新冠病毒的核酸，10月份的青島疫情小爆發更是直接指向了新冠病毒從物傳人的路線圖。

但我要提醒的是，證明進口冷鏈食品上有新冠病毒的核酸，證明冷鏈食品上攜帶的新冠病毒能夠感染人，和徹底摸清一次疫情的源頭和傳播鏈條，不完全是一回事。

中國科學家在《國家科學評論》上發表的這項工作，為我們確認疫情源頭提供了一個特別好的範本。科學家通過流行病學調查、患者和環境樣本分析，首先將疫情源頭鎖定在一個具體的攤位；再根據這個攤位具體的情況，將疫情源頭進一步明確到來自哪裡、通過什麼人或者什麼東西來到當地。這套組合拳，能幫我們應對之後難免會出現的疫情苗頭，幫助我們迅速採取有針對性的措施。

當然，這項發現還有一個特別重要的價值，就是提醒我們，對進口冷鏈貨物的監管需要有一個全新的思路和態度。

02

新冠病毒抗體藥物開發一波三折

在之前的《巡山報告》裡，我們系統拆解過曾經被人們寄予厚望的新冠藥物—— 被稱為 「人民的希望」 的瑞德西韋。

就在剛剛過去的這個月，美國藥監局正式批准瑞德西韋用於新冠治療。與此同時，世界衛生組織牽頭的大規模臨床試驗卻證明，瑞德西韋無效 [2]。這是怎麼回事呢？

先說世界衛生組織的這個臨床試驗研究。自2020年初開始，世界衛生組織牽頭進行了一項迄今為止規模最大（有11000多名新冠住院患者參與）、覆蓋地區最廣（30個國家，405家醫院）、設計最嚴格的新冠藥物臨床試驗。

世界衛生組織的臨床試驗一共測試了4種曾經被人們寄予希望的新冠藥物，除了瑞德西韋之外，還有另外幾種你在新聞上可能看到過的藥物—— 羥氯喹、克立芝（洛匹那韋/利託那韋）、幹擾素。醫生們檢測了包括患者的病死率、是否需要吸氧（這可以作為病情發展的衡量標誌）、以及住院時間的長短（這可以作為病情好轉的衡量標誌）等幾個指標。結果，在所有這些指標中，所有四種藥物都沒有展示出值得一提的作用。

面對一種全新疾病，人類科學和醫學的進步速度還是太慢了。

不過關於新冠藥物，上個月還有一個大新聞值得注意：美國總統川普也不幸「中招」，在醫院接受了高強度的治療。他使用的藥物當中，有一種引起了廣泛關注，就是由美國再生元公司開發的抗體雞尾酒藥物。消息傳出之後，再生元公司的股票大漲7%。

抗體雞尾酒藥物，這是怎麼回事兒呢？

我想你可能知道，一個人被新冠病毒感染後，人體免疫系統會被動員起來，產生能夠識別並結合新冠病毒的抗體分子，對入侵病毒展開防禦。即便在新冠病毒消失以後，新冠抗體也仍然會在血液裡存在相當一段時間，提供一定程度的免疫力。其實，這個過程也能反過來指導我們開發藥物，對抗新冠病毒。

比如，單克隆抗體的研究。科學家們試圖學習人體免疫系統的經驗。他們從新冠肺炎患者的血液中分離出免疫細胞，再用新冠病毒的刺突蛋白作為 「釣鉤」，從中釣出那些專門生產新冠病毒抗體、能夠結合新冠病毒刺突蛋白的細胞。既然這些細胞能夠生產針對新冠病毒的抗體，這些細胞內部當然就會有與抗體對應的基因片段，找到這些基因片段，就能在實驗室和工廠裡大批量生產新冠病毒抗體了。這是生產單克隆抗體一個很好的辦法，當然還有其他的思路，比如說把人類的抗體基因移植到小鼠體內去，讓小鼠生產我們需要的抗體分子，等等。

要說，這倒不是一個特別新鮮的思路。過去20年來大紅大紫的很多單克隆抗體藥物，都是這樣產生的。在新冠的壓力下，全世界科學家動用了各種最先進的分子生物學技術，在短短幾個月的時間裡就找到了一批新冠病毒的單克隆抗體，其中不少已經推進到人體臨床試驗階段，其中也包括幾個中國科學家的作品 [3]，這個速度確實是創紀錄的。

目前在全世界範圍內，推進速度最快的，是由美國再生元公司和利來公司分別開發的新冠單克隆抗體藥物 [4]，它們已經陸續在七八月份進入了三期臨床試驗。

2020年9月，再生元公司和禮來公司分別公布了部分臨床數據，指出在輕症患者當中，使用抗體藥物能夠顯著降低病毒水平、縮短病情緩解所需的時間 [5]。川普總統使用的，正是再生元公司的產品。

到了10月初，兩家公司也都向美國藥監局提出申請，請求藥監局給予自家的新冠抗體藥物緊急使用授權，可以直接用於新冠患者的治療。

但是，到10月中以後，情況看起來有點不妙了。先是10月13日，禮來公司一項針對重症患者的新冠抗體臨床試驗，因安全問題緊急暫停。到了10月27日，研究者仔細分析了臨床試驗數據後認為，雖然安全性好像問題不大，但是這個新冠抗體藥物，看起來對重症住院患者並無效果，因此這項研究被徹底終止。僅僅3天之後，再生元公司也以類似理由，終止了自家新冠抗體藥物在重症患者中的臨床試驗。

當然，兩家公司的藥物都仍然在輕症患者中接受測試，根據之前公布的數據，可能還是有些效果的。但是，把這些信息綜合起來看，至少我們可以說，新冠抗體藥物和瑞德西韋一樣，不太可能徹底改變新冠疫情的大格局。

對抗新冠疫情，人類掌握的最好的工具還是保持社交距離和個人防護。人們苦苦等待一年的藥物和疫苗，仍然還在路上。

03

發現 「節儉基因」

說完了新冠的兩件大事，我們稍微換換腦子，聊聊吃貨的生物學。

在人類進入工業化時代以後，以肥胖和糖尿病為代表的 「富貴病」 「現代病」，開始已驚人的速度佔領人類世界。今天，在世界各地的都市鄉村，隨處可見大腹便便的超重人士。在肥胖問題最嚴重的美國，成年人口超過半數存在超重問題。在全球，糖尿病患者總數則已經接近5億，光咱們中國就有超過1億糖尿病患者。

人類剛剛擺脫飢餓，為何就開始受到肥胖和糖尿病困擾？這個現象曾經困擾了許多科學家、醫生和公共政策制定者。

為了解釋這個問題，遺傳學家詹姆斯·尼爾（James V. Neel）在1960年代提出過一個著名的、但一直充滿爭議的理論——「節儉基因」理論。

這個理論其實挺簡單。尼爾認為，在進化史上，人類祖先經歷了漫長的狩獵採集階段，經常過的是飢一頓飽一頓的苦日子。這樣的生活環境，篩選出了一批 「好吃、懶做、耐餓」 的人類個體，他們遇到好吃的就會儘量多吃，儲存能量，吃飽了肚子就儘量少消耗，餓肚子的時候也能多忍耐一會兒。從直覺上說，這樣的個體當然能夠更好地適應飢餓和匱乏，而這些人攜帶的基因也因此流傳到了今天。

但是，到了現代社會，在短短一兩百年的時間裡，人類生產出了非常豐富的糧食，而且大多數人不再需要高強度體力勞動也能賺到生活費。在這樣的變化下，那些曾經性命攸關的節儉基因，反而成了麻煩和累贅，仍讓我們仍然頑固地保有多吃少動的本能，肥胖和糖尿病就因此流行起來。

從邏輯上說，節儉基因的理論是挺有說服力的，但是它也同樣受到不少來自學術界的批評。有人懷疑，人類祖先經歷的匱乏期不夠長、強度不夠大，可能不足以篩選出特定的節儉基因。有人挑戰說，既然全人類的祖先都經歷了匱乏，那按說我們每個人體內都應該攜帶節儉基因才對，既然如此，為啥有的人喝涼水都能胖，有的人怎麼吃還挺瘦？

我覺得，節儉基因理論最大的麻煩在於，它固然提供了一個邏輯上能自圓其說的模型，但是半個多世紀以來一直缺少一錘定音的證據。你說有節儉基因，你倒是找一個給我看看啊？

傳說中的節儉基因，如果真的存在，應該是什麼樣呢？

還是從邏輯上推測，它至少應該滿足三個標準：第一，它應該能夠起到 「好吃、懶做、耐餓」 的作用；第二，在漫長的進化史上它應該起到了積極作用，換句話說，在歷史上，它應該始終是被進化所青睞的；第三，在現代生活環境裡，它應該能導致肥胖和糖尿病。

2020年10月14日，來自美國麻省總醫院的科學家在《細胞》雜誌發表論文，還真的找到了一個符合上述三個標準的節儉基因—— mir-128-1 [6]。

長話短說。這個基因位於人體第2號染色體的中間部位。人們其實很早就知道，那個區域看起來在過去的數千年歷史上是持續被進化青睞、持續被正向選擇的。只不過，這個區域有6個基因，一直說不清楚到底哪個基因才是問題的關鍵，又是因為什麼得到了進化的青睞。

這項新的研究，把目光聚焦在了 mir-128-1 這個基因上。研究者們發現，如果破壞小鼠體內的 mir-128-1 基因，小鼠的身體會更 「健康」：體重更輕，脂肪更少，血脂更低，血糖調節更靈敏，身體能量消耗更高。

更進一步的，科學家們還給小鼠餵食高脂肪的垃圾食品，誘導出肥胖、糖尿病等代謝疾病來。結果發現，如果人為破壞 mir-128-1 基因的功能，小鼠還能在一定程度上抵禦這些代謝疾病的威脅。

如此看來，破壞了 mir-128-1 基因，小鼠就更健康、更不容易患肥胖和糖尿病，這不正好說明，正常的 mir-128-1 基因就是一個節儉基因，會讓小鼠更容易肥胖、得糖尿病嗎？再加上，人類的 mir-128-1 基因看起來也確實長期被進化青睞。所以，這似乎就是一個非常完美的節儉基因的案例。

那麼，這個 mir-128-1 基因是幹什麼的呢？

實際上，這個基因是通過幹擾其他基因的功能，來間接發揮作用的。mir-128-1 基因屬於一類叫作 「微小RNA」（microRNA）的基因家族。這類基因體型很小，不足以獨立生產蛋白質分子，但是它們能和細胞內其他RNA分子結合，影響其他蛋白質分子的生產。一般來說，一個微小RNA基因，可以輕鬆影響幾十上百個基因的活動，執行的是不折不扣的 「宏觀調控」 任務。

這樣一說，就很有意思了。第一個實錘找到的節儉基因，就是一個生來要做大事的微小RNA，這個從道理上也很說得通。通過選擇這麼一個基因，就能以一及百地同時影響很多基因，強有力的影響動物的能量攝入、儲存和消耗，這件事特別能體現生物進化的力量。

也許，特別關注自己體型，關注自己長期健康的人，未來很快就可以去給自己做個節儉基因檢測，看看自己是不是需要特別注意肥胖和糖尿病風險。

好了，這就是這個月的《巡山報告》。下個月6號，我繼續為你巡山。

參考資料

[1] https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwaa264/5936602?searchresult=1

[2] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.10.15.20209817v1

[3] https://www.nature.com/articles/s41586-020-2381-y

https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674%2820%2930620-6.pdf

[4] https://chineseantibody.org/covid-19-track/

[5] https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regenerons-regn-cov2-antibody-cocktail-reduced-viral-levels-and/

https://investor.lilly.com/news-rele

[6] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0092867420311582