「Cell子刊」抗氧化或將促癌！楊小魯團隊發現細胞癌變的兩個關鍵代謝途徑

2020-11-15 轉化醫學網

本文為轉化醫學網原創，轉載請註明出處

作者：Cathy

導言：在個體發育過程中，大多數細胞能夠正常完成細胞分化。但是，有的細胞由於受到致癌因子的作用，不能正常完成細胞分化，因而變成了不受機體控制的、連續進行分裂的惡性增殖細胞，這種細胞就是癌細胞。細胞的畸形分化，與癌細胞的產生有直接關係。

近日，賓夕法尼亞大學的研究人員發現，從正常的細胞向癌細胞的轉化涉及兩個關鍵途徑的增強：抗氧化防禦和核苷酸合成。研究表明，關閉這些代謝途徑則可以預防細胞癌變。

該研究由賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的楊小魯教授領導，並於11月6日在線發表於《細胞代謝》雜誌，題為「Upregulation of Antioxidant Capacity and Nucleotide Precursor Availability Suffices for Oncogenic Transformation」。

長期以來，研究人員一直認為，所有癌症都由一組共同的基本過程控制，但是，其中確切的機制仍然難以捉摸。賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究人員在一項新的研究中報告說，人類癌症有 100多種，但是有兩種普遍的代謝途徑可以將它們聯繫在一起。

識別出一個統一的機制可以為新的治療方法提供信息，以防止正常細胞轉化為腫瘤，例如乳腺癌、前列腺癌或結腸癌。

研究小組發現，從表型正常的細胞向癌性細胞的轉化涉及了兩個關鍵途徑的增強：抗氧化防禦和核苷酸合成。他們發現，與癌症相關的基因會使一些細胞超負荷運轉，抵抗氧化應激併合成核苷酸，而這也是細胞存活和快速生長所需要的。

圖解摘要

該研究的通訊作者，楊小魯教授表示：「自20世紀80年代初以來，科學家已經鑑定出了許多致癌基因。但是，它們經常影響多個細胞過程，因此很難真正總結出究竟是什麼使細胞癌變。我們採取了獨特的方法，研究了由特定代謝酶驅動的細胞變化，這才是關鍵。令人驚訝的是，我們發現，要使表型正常的細胞成為癌細胞，它所要做的就是具備承受氧化應激和產生核苷酸的額外能力。」

研究表明，關閉這些代謝途徑，細胞不會癌變。

研究人員首先在小鼠和人類細胞中進行G6PD基因的過表達，該基因負責表達葡萄糖-6-磷酸脫氫酶。該酶在人體幾乎所有細胞中都有活性，並參與碳水化合物的正常加工。研究表明，僅僅是這種基因的過表達，就會使人類細胞癌變並導致小鼠體內產生腫瘤。

接下來，他們分析了該基因過度表達所涉及的機制，以查明對細胞癌化至關重要的途徑。他們發現，G6PD刺激了新的NADPH的產生，NADPH是維持氧化還原平衡（防止細胞受損和死亡）的關鍵輔酶，並刺激了更多的核苷酸前體產生以促進細胞增殖。在引起氧化應激的條件下，癌細胞由於無限的增殖而經常遇到這種氧化應激，並且通常在錯誤的位置發生，而正常細胞會變形，但是含有這種過表達基因的癌細胞會繼續增殖。

這些發現還為臨床試驗和其他研究提供了進一步的證據，表明抗氧化劑實際上會支持而不是減少腫瘤的生長。形成腫瘤需要強大的抗氧化防禦能力，提供更多的抗氧化劑為其提供了理想的環境。這些發現也為以下觀察提供了解釋：幹擾核苷酸生物合成的化合物是最成功的癌症化療藥物之一。

研究人員表示，重要的是，這項研究揭示了一個分子框架，可以更好地理解腫瘤的發生過程，並為治療癌症的新方法提供了可能的路線圖。

楊小魯表示：「現在我們可以說，致癌轉化來自這兩個基本途徑。我們的研究還表明，結合阻斷這兩個途徑的療法，將在預防正常細胞癌變方面更加有效。」

參考資料：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-11-key-events-cells-cancer.html

【2】https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413120305350?via%3Dihub

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