日本開發出靶向HIV-1衣殼蛋白的低分子抗HIV活性化合物

2021-02-23 客觀日本

本文根據東京醫科齒科大學研究成果編譯而成。

日本東京醫科齒科大學生體材料工學研究所藥物化學領域的玉村啟和教授帶領的研究團隊，與日本國立感染症研究所病原體基因組解析研究中心的主任研究官佐藤裕德帶領的團隊，以及該研究所愛滋病研究中心的主任研究官村上努帶領的團隊通過聯合研究，著眼於全球99.999％的流行株都沒有發現突變的高度保守衣殼（CA）蛋白序列，以此為靶點進行計算機篩選，並根據分子建模進行了設計和有機合成，成功開發出了在微摩爾濃度下具有活性的新型低分子抗HIV活性化合物。

研究背景

距離發現HIV導致獲得性免疫缺陷症候群、即愛滋病（Acquired Immune Deficiency Syndrome：AIDS）時間已經過去35年，目前以逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑等酶抑制劑為中心，推出了很多抗HIV藥物，這些藥物的聯合療法使HIV感染和愛滋病的治療取得了巨大進步。不過，無論哪種藥物療法都無法抑制突變病毒株的出現，一般是改變感染者服用的藥物來應對突變，但病毒無法完全從體內排除，疾病無法根治，需要終身服藥，對身體造成的負擔無法估量。因此，針對HIV感染和愛滋病，需要開發與以往的藥物靶向不同的作用點、不容易出現突變病毒株的抗HIV藥物。

因此，全球99.999％的流行株都沒有發現突變的高度保守CA蛋白序列被認為是充滿吸引力的新藥靶點。

研究成果

HIV的衣殼是包裹病毒RNA的外殼，在很多HIV毒株間都高度保守。這種外殼由於HIV蛋白Gag生成的CA蛋白大量聚集，形成了圓錐形結構。抑制衣殼的功能有望成為抑制HIV複製的重要靶點，了解有助於抑制衣殼功能的新機制至關重要。不過，截至目前尚未推出靶向衣殼的藥物。

最近有研究指出，CA蛋白中的Trp184/Met185介導的兩個CA蛋白分子間的疎水性相互作用對穩定衣殼的多聚體結構非常重要，如果將這兩個胺基酸置換成其他胺基酸則無法形成衣殼。在此次的研究中，研究團隊通過計算機篩選設計併合成了相互作用區域的Trp184和Met185的二肽模擬物，發現在微摩爾濃度下具有顯著的抗HIV活性（圖）。他們認為這種二肽模擬物會競爭性地抑制兩個CA蛋白分子間的疎水性相互作用。另外，這一發現還有助於開發靶向基於該衍生物的衣殼、不容易出現突變病毒株的新抗HIV藥物。

圖：以在很多HIV毒株間高度保守的衣殼序列為靶點，通過計算機篩選設計Trp184和Met185的二肽模擬物（兩個胺基酸縮合物的模擬體）

【論文信息】
題目：Small-molecule anti-HIV-1 agents based on HIV-1 capsid proteins
期刊：Biomolecules
DOI：10.3390/biom11020208


編譯：JST客觀日本編輯部

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