輝瑞花費42億美元引入GnRH受體拮抗劑,同機製藥還有哪些?

2020年12月28日，MyovantSciences和輝瑞宣布在美國和加拿大合作開發和商業化口服促性腺激素釋放激素（GnRH）受體拮抗劑relugolix，用於治療腫瘤和女性健康疾病。此外，輝瑞還將獲得在美國和加拿大以外地區（不包括某些亞洲國家）推廣relugolix用於腫瘤領域的獨家選擇權。

根據協議條款，Myovant和輝瑞將聯合開發和商業化ORGOVYX™（relugolix）用於晚期前列腺癌。如果獲批，雙方還將在美國和加拿大共同開發和商業化relugolix複方片劑（relugolix 40mg、雌二醇1.0mg、醋酸炔諾酮0.5mg）用於女性健康疾病。Myovant仍然負責與監管機構的溝通和藥物供應，並繼續主導relugolix複方片劑的臨床開發。Myovant可能獲得高達42億美元付款，包括6.5億美元首付款、2億美元註冊裡程碑付款、以及分層銷售裡程碑付款。如果輝瑞執行選擇權，在美國和加拿大以外地區（不包括某些亞洲國家）推廣relugolix用於腫瘤領域，Myovant將獲得5000萬美元，並有資格獲得兩位數的銷售分成。

GnRH在人體內分為GnRH1和GnRH2兩種亞型，存在於下丘腦並作用於垂體的為GnRH1，在下丘腦以外腦區及其他部位的為GnRH2。GnRH1是一種含10個胺基酸的肽類激素，與垂體細胞膜上的受體結合，刺激促性腺激素——黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）釋放。

GnRH拮抗劑的分子結構類似於天然GnRH，與內源性GnRH競爭垂體前葉的受體，在中樞神經水平阻斷垂體性腺軸，減少內源性LH和FSH的釋放，從而降低下遊雌激素和黃體酮的分泌，以治療包括子宮內膜異位症在內的女性健康疾病。在男性體內，阻止垂體LH和FSH的生成可降低睪丸分泌的睪丸激素水平，而睪丸激素分泌過多是導致前列腺腫瘤生長的重要危險因素。

GnRH拮抗劑主要為多肽和小分子藥物，目前共有6款藥物上市，7款藥物處於研發階段。已上市的多肽藥物包括西曲瑞克、加尼瑞克、阿巴瑞克和地加瑞克，距離首次獲批時間都已超過10年。近兩年上市的GnRH拮抗劑均為小分子藥物，包括elagolix和relugolix，另外linzagolix已在歐盟提交上市申請。

Elagolix

2018年7月，elagolix作為首款小分子GnRH拮抗劑獲FDA批准上市，用於治療子宮內膜異位症引起的中度至重度疼痛。2019年銷售額為9300萬美元，預計峰值銷售額將超過7億美元。

elagolix其他開發中的適應症包括多囊卵巢症候群和女性不孕。2019年8月，啟動多囊卵巢症候群的II期臨床試驗。2020年9月，開展了一項針對子宮內膜異位症患者不孕的I期臨床試驗。

另外，艾伯維還開發了Oriahnn（elagolix、雌二醇、醋酸炔諾酮膠囊；elagolix膠囊），用於治療絕經前婦女與子宮肌瘤相關的大量月經出血。

Relugolix

Relugolix由武田研發，2016年6月，武田授權MyovantSciences在除日本和部分亞洲國家以外的全球地區開發和商業化relugolix。2018年5月，武田又與ASKA Pharmaceutical達成許可協議，授予ASKA在日本進行relugolix用於子宮肌瘤商業化以及用於子宮內膜異位症開發和商業化的獨家權利。Relugolix首次於2019年2月在日本獲批，用於治療子宮肌瘤。

FDA於本月剛剛批准了relugolix用於晚期前列腺癌成人患者，relugolix也因此成為首款獲批治療晚期前列腺癌的口服GnRH拮抗劑。這一批准是基於III期臨床試驗HERO的積極結果，該項比較relugolix和醋酸亮丙瑞林的研究在需要至少一年持續雄激素剝奪治療（ADT）的雄激素敏感性晚期前列腺癌患者中開展。結果顯示，relugolix達到主要終點，治療48周，relugolix組有96.7%的患者實現去勢水平（＜50ng/dL）的持續睪酮抑制，而醋酸亮丙瑞林組為88.8%。研究還達到多個關鍵次要終點，relugolix在睪酮的快速和深度抑制、PSA反應、停止治療後睪酮恢復方面均優於醋酸亮丙瑞林。兩種藥物的不良事件總發生率相當，而主要心血管不良事件（MACE）方面，relugolix與醋酸亮丙瑞林相比風險降低54%。

今年，relugolix相繼在歐盟和美國提交了治療子宮肌瘤的上市申請，FDA的PDUFA日期為2021年6月。用於子宮內膜異位症相關疼痛的開發工作也在進行中，2017年6月，啟動了兩項III期臨床試驗（SPIRIT 1和SPIRIT 2），並於今年4月公布了SPIRIT 2的積極數據。2018年5月，還開展了另一項III期臨床試驗SPIRIT EXTENSION。此外，Myovant還開發了relugolix+雌二醇+醋酸炔諾酮的固定劑量組合，用於子宮肌瘤和子宮內膜異位症。

Linzagolix

Linzagolix的原研公司為日本Kissei，2015年ObsEva從Kissei引入該品種，獲得除亞洲外的全球開發和商業化權力。Linzagolix在GnRH的基礎上進行了人工改造，使其在體內不易被酶裂解，穩定性增強，半衰期延長。該藥的適應症包括子宮肌瘤、子宮內膜異位症和子宮肌腺病，ObsEva於上個月向EMA提交了linzagolix的MAA，用於治療與子宮肌瘤相關的月經過多（HMB），目前其子宮內膜異位症的開發也已處於III期臨床階段。

Linzagolix治療子宮肌瘤的3期臨床試驗有兩項，即PRIMROSE1和PRIMROSE 2。結果顯示，兩項研究均達到主要終點，與安慰劑相比，第24周所有劑量組HMB實現統計學顯著降低；包括閉經、MBL減少的時間、血紅蛋白（Hb）、疼痛和生活質量（QoL）在內的次要終點也都獲得顯著改善。

如果獲批，linzagolix將成為首個具有靈活給藥方案的用於治療子宮肌瘤的GnRH拮抗劑：（1）每日一次100mg，用於對激素加回療法（ABT）有禁忌或傾向於避免使用ABT的患者；（2）每日一次200mg聯合ABT長期使用（超過6個月）；（3）每日一次200mg短期使用，特別是當需要快速減小肌瘤體積時。

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