綜述:腦實質出血的評估、診斷及管理

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自發性腦實質出血（IPH）常見且結局不好。控制危險因素、早期診斷以及儘早控制可能導致病情惡化的因素對於改善IPH的預後尤為重要。本綜述探討了IPH的病理生理基礎和治療方案。

流行病學和病理生理學

原發性IPH佔IPH的78％-88％，最常繼發於高血壓或腦澱粉樣血管病（CAA）。繼發性IPH可繼發於凝血障礙、腦靜脈血栓形成、煙霧病、血管炎、腫瘤、缺血性卒中出血性轉換或血管畸形動脈瘤破裂[如動靜脈畸形（AVM）、動靜脈瘻或海綿狀血管瘤]。

1. 原發性IPH

高血壓是IPH的主要危險因素。高血壓出血常見於深部腦結構（基底神經節、丘腦、腦幹和小腦深部）。其他重要風險因素包括吸菸和酒精攝入[每月1-30次，OR為1.52（95％CI，1.07-2.16）；每月>30次或酗酒：OR為2.01（95％CI，1.35-2.99）]。酒精攝入會導致血小板功能障礙/凝血功能障礙，從而引起內皮損傷。高密度脂蛋白膽固醇升高、總膽固醇水平降低以及非高密度脂蛋白膽固醇水平降低與IPH相關。

CAA中皮層血管有β-澱粉樣蛋白沉積，導致血管容易破裂，使CAA成為腦葉IPH的獨立危險因素。對CAA和高血壓腦葉IPH進行鑑別具有臨床意義，因為CAA相關IPH的再出血和痴呆風險較高。對於55歲以上、無其他出血原因，且局限於腦葉、皮層或皮層下的多灶性出血或者單個出血伴表面鐵沉著可考慮為可能的CAA。研究顯示蛛網膜下腔出血、APOE E4和CT上的血腫呈「手指樣放射狀」均是CAA相關腦葉IPH的重要獨立預測因子。

2. 繼發性IPH

繼發性IPH可由凝血功能障礙、腦靜脈血栓形成、血管畸形動脈瘤破裂（包括AVM、動靜脈瘻和海綿狀血管畸形）、煙霧病、腫瘤、缺血性卒中出血性轉換或血管炎引起。對於腦靜脈血栓形成，其已知的誘發因素包括促血栓形成、懷孕和產褥期、使用口服避孕藥、癌症、腦膜感染、系統性疾病（如紅斑狼瘡、炎症性腸病和甲狀腺疾病）。腦靜脈血栓形成引起靜脈高壓，損傷腦實質的引流，導致靜脈破裂從而引起IPH。

雖然典型的囊狀動脈瘤主要引起蛛網膜下腔出血，但大腦中動脈、頸內動脈末端、胼周動脈以及小腦後下動脈遠端的動脈瘤破裂也可引起IPH。非典型遠端動脈瘤，通常由於膿毒性栓子引起的感染性動脈瘤也可引起IPH。Moyamoya動脈病變會形成脆弱側支血管，這些血管破裂則會導致出血。對於卒中，研究顯示大約12％的缺血性卒中會出現出血轉化，房顫和大面積梗死是其危險因素。

臨床表現

任何急發頭痛、癲癇發作和/或局灶性神經功能缺損的患者都應排查IPH。頭痛、噁心或嘔吐以及精神狀態下降提示出血性卒中。一項針對1033例原發性IPH的研究顯示，60％的患者出現手臂麻痺，50％出現腿部麻痺，59％為語言障礙或失語症。41％的患者格拉斯哥昏迷量表（GCS）評分為13-15，40％為9-12分，20％為5-8.29分。

海綿狀血管畸形或靜脈竇血栓形成的患者比其他患者更容易出現癲癇發作。近期脫水史、妊娠或已知的高凝狀態病史可能提示靜脈竇血栓形成，而繼發病因的重要危險因素是年齡小於65歲、女性、非吸菸者、腦室內出血和無高血壓史。

評估和診斷

及時評估和診斷IPH至關重要，近25％的IPH患者在運送醫院時惡化，另有25%在急診科（ED）惡化。ED惡化的危險因素包括抗血小板藥物使用、從症狀發作到ED到達3小時內、初始體溫＞37.5°C、腦室內出血、中線移位＞2 mm。對於評估手段，推薦頭顱CT和MRI，初步評估應包括病史，重點是確定症狀發作的時間，確定是否存在高血壓和抗凝血劑，以及進行神經系統檢查。

美國心臟協會/美國卒中協會指南建議基線嚴重程度評分作為初始評估的一部分（表1）。對於原發性IPH，腦內出血評分易於使用並可預測死亡率（表2）。該評分根據患者的GCS評分、年齡、顱內出血的存在與否、IPH體積和是否存在腦室內出血來計算。CTA/CTV可以識別動靜脈分流、靜脈竇血栓形成和動脈瘤。此外，CTA上造影劑外滲，即「斑點徵象」，可預測血腫擴張。

MRI可以更好地顯示海綿狀畸形、腦腫瘤或缺血性卒中等出血機制，也可以識別與CAA或高血壓微血管病一致的微出血模式（圖1）。對於懷疑繼發性IPH（無高血壓病史和/或年齡<65歲）的患者，DSA仍然是診斷動靜脈分流（AVM或硬腦膜動靜脈瘻）和動脈瘤的標準手段，並且有助於moyamoya病和血管炎的鑑別。

治療

表1中總結了美國心臟協會/美國卒中協會關於IPH的治療指南。

1. 止血和凝血功能障礙

繼發於凝血因子缺乏或嚴重血小板減少症的患者應分別接受因子替代療法或血小板治療。因維生素K拮抗劑治療而導致INR升高的患者應接受靜脈注射維生素K和凝血酶原複合物濃縮物治療。凝血酶原複合物濃縮物優於新鮮冷凍血漿，因其更易逆轉，更不會引起液體過多以及血栓栓塞併發症更低。對於新型抗凝藥，可以給予idarucizumab逆轉達比加群酯，給予andexanet alfa逆轉阿哌沙班和利伐沙班或其他Xa因子抑制劑。不推薦經驗性使用重組因子VIIa和氨甲環酸治療。服用抗血小板藥物的患者不應通過血小板輸注進行嘗試性逆轉。

2. 早期醫療管理

血腫擴大與不良預後獨立相關，見於30％-38％的IPH病例。有研究探索了最佳收縮壓對IPH患者預後的影響。對於收縮壓≥220 mm Hg的患者，應使用腸外藥物（如尼卡地平或氯維地平）將血壓降至140 mm Hg以下。在ATACH-2試驗中，1000名幕上IPH患者在發病後4.5小時內隨機分至110-139 mm Hg目標組（強化）和140-179 mm Hg目標組（標準）。兩組間90天死亡率或嚴重殘疾率無明顯差異。強化組血腫擴大率為18.9％，而標準組為24.4％（P = 0.09）；但強化組腎臟不良事件發生率較高（9％ vs. 4％；P <0.001）。

INTERACT2試驗納入2783例症狀發病後6小時內的IPH患者，分組同ATACH-2試驗並維持7天。強化組3個月不良結局率為52％，而標準組為55.6％（P =0.06）。二次分析顯示，強化組身心健康相關生活質量更好。此外，不建議常規預防性抗癲癇藥物，因抗癲癇藥物可能與IPH不良預後相關，但癲癇患者應接受抗癲癇藥物治療。高血糖和低血糖應給予管理，應進行早期吞咽困難以及使用心電圖結果和肌鈣蛋白水平進行心臟篩查。應採用間歇性充氣壓迫預防深靜脈血栓形成，皮下或低分子量肝素可在出血停止/穩定後第二天開始。

3. IPH的神經外科管理

對於幕上IPH和明顯的腦積水或意識水平降低的患者，建議進行腦室外引流。幕上IPH的手術減壓效果還不太確定，但血腫較大、臨床症狀惡化或昏迷時可以考慮手術減壓。在STICH中，來自83個中心的1033名幕上IPH患者隨機分至早期手術或保守治療。兩組基于格拉斯哥結果量表的良好結局無明顯差異。

在STICH II試驗中，601名意識清醒（GCS> 8）的幕上IPH（10-100 mL表淺）但無腦室內出血的患者隨機接受手術血腫清除或保守治療，6個月良好結局無統計學差異。而相對於傳統開顱和保守治療，研究顯示微創（鑽孔）可以降低幕上IPH患者死亡率。微創手術可使80歲以下淺表性出血、GCS評分≥9、血腫體積25-40ml之間，並在症狀發作後72小時內接受手術的患者獲益。

4. 針對原發性IPH的微創手術（正在進行的研究）

MISTIE II試驗中，54名IPH患者隨機分配至立體定位導管插入血腫並給予重組組織纖溶酶原激活劑治療，42例接受常規醫療。兩組間30天死亡率（9.5％ vs. 14.8％；P = 0.54），7天死亡率（0％ vs. 1.9％；P = 0.56），症狀性出血（2.4％vs. 9.3％; P =0.23）和感染（2.4％ vs. 0％；P = 0.43）無差異。導管插入的創新方法正在進行中，最近也有報導機器人輔助導管插入（圖2）。

正在進行的多中心ENRICH（NCT02880878）研究將18-80歲、GCS評分為5-14、IPH體積為30-80 ml的患者隨機分為內鏡血腫清除或常規醫療組。雖然結果還未公布，但39例內鏡治療患者的結果初步顯示，52％的患者在隨訪期間報告功能獨立且無死亡。

5. 繼發性IPH

雖然繼發性IPH患者的早期治療與原發性IPH一致，但明確病因並給予病因治療尤為重要。鑑於出血後再出血風險的增加，手術可及的破裂性AVM應在有或沒有輔助栓塞的情況下切除。Spetzler Martin分級量表根據AVM大小（<3cm，1分；3-6 cm，2分；> 6cm，3分）、是否存在深靜脈引流（+，1分）和是否在功能區（+，1分）對手術風險進行分層。1-2級AVM常適合手術；3級AVM具有中等手術風險；4-5級AVM與較高的手術死亡率相關。對於手術不可及或者破裂風險較高的AVM需考慮放射外科手術。雖然栓塞通常是輔助措施，但小的破裂性AVM可以通過栓塞進行治療。

破裂的硬腦膜動靜脈瘻通常以栓塞作為一線治療措施，開放式神經外科切除術用於無法有效栓塞的瘻管。出血性海綿狀血管畸形可以觸及，應通過外科手術切除。現代影像技術的進展（如纖維束成像）和神經外科手術方法的改進可以明顯減少操作風險。引起孤立性IPH的破裂動脈瘤通常是非典型的遠端感染性動脈瘤，通常採用栓塞治療。靜脈竇血栓形成和相關出血患者應考慮經靜脈血栓切除術，對於小的出血且穩定的患者可以使用抗凝治療。此外，血管炎患者通常接受藥物治療；煙霧病的血管病變可考慮手術血運重建。對於腫瘤患者，一旦病情穩定，可手術切除出血性腫瘤病灶。

6. 康復

從IPH中恢復的患者可在專門的神經康復設施中得到最佳治療。應控制高血壓和酒精攝入，應戒菸，因其對IPH風險有影響。對於需要抗血小板治療的患者，可在原發性IPH後數天內恢復，而抗凝治療應延遲至1-2個月恢復，特別是對於深部、非CAA相關的原發性IPH患者。一項評估恢復抗凝治療最佳時機的研究表明，如果抗凝治療在最初出血後10-30周之間重新開始，則復發性卒中或IPH的綜合風險達到了最低點。然而，復發性IPH風險較高的患者，如腦葉和/或CAA相關性IPH患者，應根據個體情況進行評估。對於血管畸形、感染性動脈瘤、血管炎或腦腫瘤的繼發性IPH患者，抗凝治療通常可以在病因治療後開始。

結論

IPH是神經科病死率的主要原因之一。快速識別、早期醫療管理和神經外科處理對於促進患者康復至關重要。目前不斷改進的IPH治療手段將大大提高患者的預後。

醫脈通編譯自：Bradley A. Gross, MD; Brian T. Jankowitz, MD; Robert M. Friedlander, MD. Cerebral Intraparenchymal Hemorrhage：A Review. JAMA April 2, 2019 Volume 321, Number 13.

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