匯總!2018年國內外PD1/PDL1單抗獲批情況

　　近年來，腫瘤免疫治療(Immunology Oncology Therapy， I-O)已成為晚期惡性腫瘤治療的重要手段之一。腫瘤免疫治療並不直接攻擊癌細胞，而是通過激活人體自身免疫系統來抗擊腫瘤，具有良好的安全性及耐受性。PD-1/L1 抗體藥物作為腫瘤免疫治療的代表藥物，在晚期惡性腫瘤治療中取得了巨大的成功。雖然患者用藥後初始應答相對較慢，但是一旦從 PD-1/L1 抗體的治療中產生應答，可以明顯提升一部分患者的長期生存率。

　　正常情況下，人體內的T細胞可以監測並清除腫瘤細胞。然而，腫瘤細胞非常狡猾，其表面的PD-L1/PD-L2可以與T細胞表面的PD-1結合，影響T細胞功能，使癌細胞躲避免疫系統的攻擊。PD-L1配體除了與PD-1結合外，還能以受體形式與CD80配體結合，抑制T細胞活性。

　　從2014年，全球首款PD-1抑制劑Opdivo問世開始，到2018年年底，FDA批准了6款 PD-1/L1 單抗藥物，三款PD-1抑制劑：默沙東的 Keytruda 、 BMS 的 Opdivo、賽諾菲(Sanofi)和再生元(Regeneron)聯合開發的Libtayo;三款PD-L1抑制劑：羅氏的 Tecentriq、輝瑞和默克聯合推出的Bavencio 以及阿斯利康的 Imfinzi。在中國，國家藥品監督管理局CDE批准君實生物的特瑞普利單抗和信達生物/禮來製藥聯手開發的信迪利單抗注射液(商品名：達伯舒®)。

　　2014年7月4日，BMS的Opdivo在日本獲批，成為全球首個獲得監管機構批准的PD-1抑制劑。截止到2018年12月25日，Opdivo在FDA和中國的獲批歷史如下。

　　FDA獲批歷史

　　2014年12月22日

　　經治轉移性黑色素瘤

　　2015年3月4日

　　經治轉移性鱗狀非小細胞肺癌

　　2015年10月1日

　　與Yervoy®聯合用於BRAF野生型轉移性黑色素瘤的治療。

　　2015年10月9日

　　經治轉移性非鱗狀非小細胞肺癌

　　2015年11月23日

　　抗血管生成治療進展的晚期腎細胞癌

　　2015年11月23日

　　BRAF野生型轉移性黑色素瘤一線治療

　　2016年1月23日

　　轉移性黑色素瘤(不限BRAF突變狀態)

　　2016年1月23日

　　與Yervoy®聯合用於轉移性黑色素瘤的治療(不限BRAF突變狀態)。

　　2016年5月17日

　　晚期經典霍奇金淋巴瘤

　　2016年11月10日

　　頭頸部鱗狀細胞癌(二線)

　　2017年2月2日

　　經治轉移性尿路上皮癌(一種膀胱癌)

　　2017年8月1日

　　單藥用於既往接受化療(氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康)後疾病進展的高微衛星不穩定性(MSI-H)或 錯配修復缺陷(dMMR)的轉移性結直腸癌兒童(12歲及以上)和成人患者

　　2017年9月22日

　　索拉菲尼治療進展的肝細胞癌

　　2017年12月20日

　　累及淋巴結或轉移性黑色素瘤完全切除後的輔助治療

　　2018年4月16日

　　與Yervoy®聯合用於中高危晚期腎細胞癌的治療(一線)

　　2018年7月10日

　　與Yervoy®聯合用於既往接受化療(氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康)後疾病進展的高微衛星不穩定性(MSI-H)或 錯配修復缺陷(dMMR)的轉移性結直腸癌兒童(12歲及以上)和成人患者。

　　2018年8月16日

　　既往接受過鉑類化療和至少一種其它療法後疾病進展的轉移性小細胞肺癌(SCLC)患者

中國獲批詳情

　　6月15日，國家藥品監督管理局批准Opdivo在中國上市，用於治療表皮生長因子受體(EGFR)基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性、既往接受過含鉑方案化療後疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)成人患者。這是中國首個也是目前唯一在中國獲批用於肺癌治療的PD-1抑制劑。目前國內售價：100mg 約9260;40mg 約4591.

　　2014年9月4日，美國FDA批准默沙東的Keytruda用於黑色素瘤的治療，成為FDA首個批准上市的PD-1抑制劑。截止到2018年12月25日，Opdivo在FDA和中國的獲批歷史如下。

　　2014.09.04

　　用於已經接受過Ipilimumab(伊匹單抗)治療但仍有進展，或對Ipilimumab和BRAF抑制劑雙重耐藥的BRAF V600基因變異的晚期黑色素瘤患者。Keytruda成為FDA首個批准上市的PD-1抑制劑。

　　2015.10.02

　　腫瘤表達PD-L1(TPS≥1%)、含鉑化療期間或之後疾病進展的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。

　　2015.12.18

　　一線治療晚期(不可切除或轉移性)黑色素瘤。

　　2016.08.05

　　用於含鉑化療後疾病進展的復發性/轉移性頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)患者。

　　2016.10.24

　　一線治療PD-L1表達強陽性(≥50%腫瘤細胞表達PD-L1)，EGFR和ALK突變均為陰性的轉移性非小細胞肺癌。

　　2017.03.15

　　難治性經典型霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin lymphoma ,cHL)，或者三次以上主要療法治療後疾病復發的成人與兒童患者。

　　2017.05.10

　　聯合培美曲塞+卡鉑一線治療轉移性非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)，不受PD-L1表達的限制。

　　2017.05.18

　　(1)一線治療：不適合含順鉑(cisplatin)化療方案的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，該適應症是基於腫瘤緩解率和緩解持續時間加速批准;

　　(2)二線治療： 接受含鉑化療期間或化療後病情進展、或接受含鉑化療新輔助治療或輔助治療12 個月內病情進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者。

　　2017.05.23

　　裡程碑式的批准：治療成人及兒童的不可切除或轉移性、微衛星高度不穩定(microsatelliteinstability-high，MSI-H)或錯配修復缺陷(mismatch repair deficient，dMMR)的實體瘤患者。

　　2017.09.22

　　復發性局部晚期或轉移性胃癌/胃食管結合部腺癌，且腫瘤表達PD-L1的患者(經FDA批准的檢測試劑檢測)。

　　2018.06.12

　　復發或轉移性宮頸癌宮頸癌患者，病情在化療中或化療後出現進展，腫瘤表達PD-L1(CPS≥1)。

　　2018.06.13

　　用於治療難治性原發性縱隔大B細胞淋巴瘤(PMBCL)的成人和兒科患者，至少使用兩線治療後仍舊復發。

　　2018.08.20

　　聯合培美曲塞和卡鉑一線治療轉移性非鱗狀非小細胞肺癌(NSqNSCLC)，EGFR和ALK突變均陰性。

　　2018.10.30

　　與卡鉑和紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇(Abraxane)聯合應用成為轉移性鱗狀NSCLC患者的一線治療方案。

　　2018.11.09

　　用於治療先前接受過索拉非尼(Nexavar)治療的肝細胞癌(HCC)患者。

　　2018.12.19

　　FDA加速批准K藥用於治療復發的局部晚期或轉移性Merkel細胞癌(MCC)。

　　2018年12月17日，國家藥品監督管理局有條件批准首個國產PD-1單抗——特瑞普利單抗注射液(商品名：拓益)上市。這是我國企業獨立研發、具有完全自主智慧財產權的生物製品創新藥品，也是國內批准的首款國產PD1單抗。用於治療既往標準治療失敗後的局部進展或轉移性黑色素瘤。特瑞普利單抗注射液可以通過雙重作用機制抑制腫瘤。目前價格尚未公布，傳言價格會明顯下調，值得期待。

　　2018年12月27日，國家藥品監督管理局正式批准信達生物和禮來製藥聯手開發的PD-1抑制劑——信迪利單抗注射液(商品名：達伯舒®)上市，針對的適應症是至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤的治療。這是國內批准的第二款國產PD1單抗。價格依然讓人期待。

　　阿特珠單抗是羅氏製藥PD-L1藥物，2016年5月18日成為FDA批准的首個PD-L1抑制劑。

　　2016年5月18日

　　Tecentriq(atezolizumab)獲得FDA批准用於治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌，成為FDA批准的首個PD-L1抑制劑。

　　2016年10月18日

　　FDA批准Tecentriq用於治療鉑類化療後疾病進展轉移性非小細胞肺癌患者。

　　2017年4月17日

　　FDA批准Tecentriq用於無法化療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌。2018年8月16號，FDA對其中的細節進行了修改。

　　2018年12月6日

　　FDA批准 Tecentriq與bevacizumab (Avastin)、卡鉑和紫杉醇(ABCP)聯合使用，作為轉移性非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療藥物，排除EGFR/ALK突變的患者。

　　Bavencio(avelumab)為全人源化的PD-L1單抗，由輝瑞和默克聯合推出。2017年3月23日成為FDA批准的第二個PD-L1抑制劑。

　　2017年3月23日

　　FDA批准Bavencio用於12歲及以上患有轉移性Merkel細胞癌(MCC)的成人和兒科患者，這是第一個用於MCC的PD-1藥物。

　　2017年5月9日

　　FDA批准Bavencio用於治療晚期或轉移性尿路上皮癌(UC)患者，患者之前接受過鉑類化療，或者接受鉑類化療作為新輔助治療或輔助治療後12個月內疾病進展。

　　Imfinzi(通用名durvalumab)是阿斯利康的PD-L1抗體，2017年5月1日成為FDA批准的第三個PD-L1抑制劑。

　　2017年5月1日

　　FDA批准Imfinzi用於以含鉑類藥物化療或化療後疾病進展的患者，或術前術後以含鉑類藥物化療的12個月內疾病進展的患者。

　　2018年2月16日

　　FDA批准Imfinzi用於治療無法手術切除的局部晚期(III期)非小細胞肺癌，在接受標準含鉑的同步放化療(CRT)後，未發生疾病進展的患者，

　　PD-1與PD-L1藥物各有優劣，PD-1抑制劑無法阻斷PD-L1與CD80的結合，而PD-L1抑制劑無法阻斷PD-1與PD-L2的結合。隨著科學家和醫務工作者們對於腫瘤機理和藥物治療的不斷改進和創新，新的PD-1/PD-L1也將會陸續誕生。為了使患者獲得更高的生存獲益，研究人員也在積極探索PD-1/L1單抗與化療、放療、抗血管靶向治療和其他免疫治療的聯合治療方案。