雙酚A「安全劑量」可能並不安全

雙酚 A 被廣泛應用於塑料製品等生活用品，其安全劑量在國際上仍存在爭議。華南師範大學生命科學學院的範瑞芳教授團隊的最新研究對新生大鼠進行實驗，發現即使是低於日安全攝入劑量值的低濃度雙酚 A 暴露也對神經發育存在危害，這表明雙酚 A 的「安全劑量」可能並不安全。

圖片來源：Pixabay

來源 華南師範大學範瑞芳教授團隊

撰文 雒亦凡 張海彬 範瑞芳

編輯 戚譯引

雙酚 A（BPA），也叫二酚基丙烷、p,p'-異亞丙基雙酚或 2,2-雙對酚丙烷，是合成聚碳酸酯（PC）和環氧樹脂類的添加劑，廣泛應用於塑料製品和食品和飲料（奶粉）罐內側塗層。也是熱敏紙類票據的顯色劑。2017 年全球雙酚 A 總產能大約 710 萬噸/年，而中國又是 BPA 的生產和使用大國，產量佔世界的 18%，2017 年我國的雙酚 A 總產能達 143 萬噸/年。

BPA 具有環境內分泌幹擾物的性質，因其在生產和使用過程中，大量被釋放到環境介質中，且可通過被汙染的膳食、呼吸以及皮膚接觸等形式進入人體，與體內的正常雌激素發生拮抗競爭，紊亂激素水平，產生生殖、神經或代謝毒性，危害人體健康，因此引起了全球的普遍關注。大量的研究顯示，除了生殖毒性外，BPA 暴露還會干擾人體代謝平衡，通過幹擾激素水平誘發神經毒性，改變兒童的學習記憶、行為和認知。

美國環保署的細胞和動物實驗認為，每日攝入 50 g/kg 體重的 BPA 是安全的，並將此作為安全劑量指標。但由於此安全劑量是基於「致畸、致癌致突變」的三致評價體系上得出的，且人群日常 BPA 暴露的被動性、不可避免性和低累積性，越來越多的科學家對此安全劑量是否安全提出了質疑。因此，歐洲食品醫藥管理局將 BPA 的可耐受劑量下調至每天 4 g。即使這樣，多少劑量的 BPA 是安全的，各方仍爭論不休。

來自華南師範大學生命科學學院的範瑞芳教授團隊長期從事「BPA 暴露對人體健康」的研究課題。近期，團隊通過一系列動物實驗發現了環境劑量的 BPA 暴露可通過幹擾神經遞質水平和影響大腦海馬神經元形態降低新生期大鼠神經的學習記憶能力，該研究成果發表在國際知名環境雜誌Science of the total environment上。

這項研究以新出生的大鼠為模式動物，通過模擬人類日常不同情況下的 BPA 暴露，分別設置對照組大鼠（不暴露於 BPA）、低濃度組暴露大鼠（其暴露濃度參考普通人群日暴露均值）、中濃度組大鼠（其暴露濃度為美國環保署制定的 BPA 日攝入安全劑量）及高濃組暴露大鼠（100 倍的 BPA 日攝入安全劑量），暴露時間從出生後第 7 天開始到第 21 天截止。暴露結束後，通過 Y 迷宮訓練法檢測大鼠的學習記憶能力，並採用高爾基-考克斯法（Golgi-Cox）和液相質譜-串聯質譜法（LC/MS/MS）探討海馬神經元形態和神經遞質的變化，從分子-形態-動物整體的行為學全面地探究新生期 BPA 暴露對嬰幼兒的神經發育及學習記憶的影響及機制。

圖 1：（A）海馬區切片；（B）海馬 CA1 區和 DG 區顯微鏡下代表照片（比例：500μm）

大腦的海馬體主要負責長時記憶的存儲轉換和定向等功能，包括 CA1、CA2、CA3 以及海馬體齒狀回（DG）等區域組成。在大腦發育的過程中，樹突正常的生長是神經網絡形成的重要組成部分，如果這階段的樹突生長受到幹擾，會導致高級大腦功能異常。總體來看，BPA 暴露可降低大鼠 CA1 和 DG 區神經元樹突分支數目、樹突棘密度以及樹突複雜度。但這種劑量-效應反應模式呈現 U 型，而非簡單的線性關係。換句話說，即低劑量 BPA 暴露對海馬 DG 區形態的影響程度要高於中濃度 BPA 暴露。作為三聯覺迴路的第一個階段，DG 接收來自內嗅皮層（EC）的多個處理過的感覺輸入，並將其與連接編碼整合為記憶表徵（Kesner等人，2007）。BPA 誘導的 DG 樹突複雜性和成熟棘的減少可能參與了上述海馬輸入的幹擾，其直接或間接的後果在 Y 迷宮表現中為受到空間學習和記憶能力的削弱。

圖 2：不同濃度雙酚 A 暴露對新生期大鼠海馬神經樹突棘的影響。

BPA 暴露也顯著擾亂海馬區與記憶相關的神經遞質（包括穀氨酸：Glu、γ-氨基丁酸：GABA、乙醯膽鹼：ACh 和 5-羥色胺：5-HT）的水平，而且這些變化呈現依性別及劑量依賴性（見表1）。神經遞質往往與學習記憶活動有關，其中穀氨酸是興奮性神經遞質，而 γ-氨基丁酸是抑制性神經遞質。並且由於神經遞質在腦區活動中起重要作用，一些興奮性神經藥物引起的神經遞質的失衡往往與一些精神疾病或神經疾病密切相關，因此BPA 暴露誘導會神經遞質水平的變化或失衡，這種變化可能會影響大鼠的學習記憶能力。

圖 3：（A,a）雌雄鼠海馬 CA1、DG 區樹突棘形態；（B,b）雌雄鼠 CA1 和 DG 神經元樹突棘密度變化;（C,c）雌雄鼠 CA1 和 DG 區中不同形態樹突棘數目分布。

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Y 迷宮實驗顯示，BPA 處理後，雄性和雌性大鼠都需要更多的訓練時間才能達到學習標準；與對照組相比，低暴露和高暴露大鼠正確反應率降低，需要更多的試驗來達到學習標準，說明 BPA 降低了這些大鼠的空間學習記憶能力（見表 2）。但即使在相同的 BPA 暴露下，雌雄大鼠之間的達標率也有差異，即雌性大鼠的合格率始終較高於來自相同暴露組的雄性大鼠，這些變化及趨勢恰好與神經元形態和神經遞質水平相吻合。因此我們推斷， BPA 暴露損傷新生期大鼠空間學習記憶能力的機制與海馬神經元樹突生長發育和神經遞質穩態的擾亂效應有關，且只有當神經元形態和神經遞質穩態同時發生變化時，才會損傷大鼠的學習記憶能力（表 3）。

尤其需要引起我們注意的是，低劑量的 BPA 暴露在神經形態、神經遞質水平和行為上均表現出顯著的變化，說明新生期 BPA 暴露，尤其是低劑量 BPA 暴露幹擾大鼠海馬神經形態的正常的生長發育，使得 DG 神經元樹突複雜性、樹突棘密度和 CA1 神經元樹突棘密度均發生顯著的降低，並最終損傷大鼠，特別是雄鼠的學習記憶能力。

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綜上所述，範瑞芳教授團隊研究結果顯示 BPA 暴露或能通過改變神經元形態和神經遞質的平衡來影響嬰幼兒的學習記憶能力，即使是低於日安全攝入劑量值的低濃度 BPA 暴露也可能對神經發育存在危害（見表 3）。

這說明所謂的「BPA 安全劑量」並不安全，應該結合人群流行病學，以靈敏的反應器官為靶點，重新科學評估其安全攝入值。同時我們建議，孕期婦女應通過減少使用塑料瓶、食用罐頭食品、觸摸購物小票，來減少嬰兒母乳暴露於 BPA 的機率；同時也希望在未來能尋找和研發 BPA 的安全替代品，逐步替代 BPA 的使用。

論文信息

【標題】Low-dose bisphenol A exposure impairs learning and memory ability with alterations of neuromorphology and neurotransmitters in rats

【作者】Haibin Zhang, Hongxuan Kuang, Yifan Luo, Shuhua Liu, Lingxue Meng, Qihua Pang, Ruifang Fan

【期刊】Science of The Total Environment

【日期】20 December 2019

【DOI】10.1016/j.scitotenv.2019.134036

【連結】https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0048969719340136

【摘要】To investigate the developmental neurotoxicity of environmental bisphenol A (BPA) exposure for infants and children, postnatal rats were used as the animal model and were divided into four groups. Then, they were treated with different concentrations of BPA (i.e., 0, 0.5, 50, or 5000 μg/kg·bw/day of BPA as the control, low-, medium- and high-exposed group) from postnatal days 7 to 21. Y-maze tests, Golgi-Cox assays and liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC/MS/MS) were performed to test the changes of learning and memory ability, hippocampal neuromorphology and neurotransmitter levels, respectively. The results showed that the BPA-exposed rats, especially the low- and high-exposed rats, needed more trials and longer times to qualify for the learned criterion than the control rats. Additionally, rats after low- or high-exposure to BPA exhibited decreased DG dendritic complexity and reduced CA1 and DG dendritic spine densities in the hippocampus. Low-dosage BPA treatment could significantly alter the neurotransmitter contents in the hippocampus. In male rats, the levels of glutamic acid (Glu) and acetylcholine increased, while the 5-hydroxytryptamine (5-HT) and γ-aminobutyric acid (GABA) levels decreased, which lead to an unbalanced Glu/GABA ratio. However, in female rats, only 5-HT levels decreased. In conclusion, postnatal exposure to BPA could sex- and dose-dependently disrupt dendritic development and neurotransmitter homeostasis in the rat hippocampus. The impaired spatial learning and memory ability of rats induced by low-dose BPA is associated with both disrupted dendritic development and neurotransmitter homeostasis in the hippocampus.

新聞稿參考文獻：

[1] Zhang Haibin, Kuang Hongxuan, Luo Yifan, Liu Shuhua, Meng Lingxue, Pang Qihua, Fan Ruifang. Low-dose bisphenol A exposure impairs learning and memory ability with alterations of neuromorphology and neurotransmitters in rats [J]. The Science of the total environment, 2019, 697.

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