從細菌到真核單細胞，從真核單細胞到複雜生命，在物種進化的時間長河裡，生命體中每一個可能導致物種演變的功能「單位」都值得科學家探究，比如細胞中廣泛地存在功能未知的「暗物質」——長非編碼RNA。中科院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所，簡稱分子細胞卓越中心）陳玲玲研究組的最新研究發現，基因組來源相同的長非編碼RNA在不同物種細胞內的「坐標」定位和功能都存在顯著不同，首次揭示了長非編碼RNA物種差異「加工」機制決定功能多樣化，為深入理解長非編碼RNA的進化及功能提供了新思路。相關研究成果論文4月6日深夜發表於《細胞》。
研究人員通過系統的分析發現，長非編碼RNA的加工、定位及其功能，在人、猴、鼠來源的胚胎幹細胞內存在著明顯的差異。例如，雖然長非編碼RNA——FAST（中文名「極速」）在人、猴、鼠胚胎幹細胞中都表達，但其在幹細胞內的「坐標」定位明顯不同，因此對幹細胞命運調控也存在進化的差異。人FAST存在於長非編碼RNA的重要「消費市場」——細胞質內，通過參與細胞信號通路的調控幫助胚胎幹細胞維持自我更新；而鼠Fast則累積於長非編碼RNA的主要「生產工廠」——細胞核內，因此無法參與細胞信號通路的調控，對胚胎幹細胞自我更新的維持「毫無建樹」。
進一步的研究發現，物種差異的長非編碼RNA加工導致了FAST在人、猴、鼠細胞內的定位及功能演變，而深入的機制研究則表明長非編碼RNA的物種差異加工由蛋白質PPIE決定。PPIE在長非編碼RNA的主要「生產工廠」——細胞核內控制長非編碼RNA的加工成熟。該蛋白質在鼠胚胎幹細胞中數量較多，在關鍵步驟嚴格限制了鼠Fast的加工成熟，導致大量不成熟的鼠Fast滯留於細胞核內；而在人胚胎幹細胞中，PPIE數量顯著減少，使更多的人FAST得以加工併到達「消費市場」——細胞質發揮功能，參與幹細胞的自我更新維持。在猴胚胎幹細胞中，PPIE的數量、FAST和其它長非編碼RNA在細胞內的「坐標」定位和功能更趨向於人胚胎幹細胞，這也與人猴在進化上比猴鼠更近的事實相符。
專家表示，這項研究首次發現了物種差異加工導致的長非編碼RNA在細胞內的「坐標」定位及功能的區別，揭示了一類基因組位置一致、但是物種加工和定位不同的長非編碼RNA，並闡明了物種差異加工和定位導致的功能進化演變，豐富了人們對長非編碼RNA表達調控、定位和功能多樣性的認識，為深入研究長非編碼RNA功能與物種進化過程中適應性演變提供了新的理論基礎。
據悉，分子細胞卓越中心陳玲玲研究組博士研究生郭純潔和中國科學院—德國馬普計算生物學夥伴研究所楊力研究組博士研究生馬旭凱為該論文的共同第一作者，陳玲玲研究員為該論文通訊作者。楊力研究員、美國康乃狄克大學Gordon Carmichael教授、北京大學汪陽明教授及其團隊成員參與了該項研究。該項工作同時得到分子細胞卓越中心李勁松研究員、景乃禾研究員，分子生物學技術平臺和細胞分析技術平臺的大力支持，並得到來自中科院、科技部、基金委和HHMI國際研究員的經費支持。
相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.006
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