細胞治療產業鏈所有「關鍵點」

2020-12-05 生物谷

細胞治療是指將正常或生物工程改造過的人體細胞移植或輸入患者體內,新輸入的細胞可以替代受損細胞、或者具有更強的免疫殺傷功能,從而達到治療疾病的目的。細胞治療在治療癌症、血液病、心血管病、糖尿病、老年痴呆症等方面顯示出越來越高的應用價值。

一般來講,細胞治療包括腫瘤細胞免疫治療,以及幹細胞治療兩大類。

腫瘤細胞免疫治療

生物科技讓自身細胞戰癌,主要包括四大類。腫瘤細胞免疫治療是一種新興的腫瘤治療模式,它從病人體內採集免疫細胞,然後進行體外培養和擴增,再回輸到病人體內,來激發以及增強機體的自身免疫功能以治療腫瘤。腫瘤細胞免疫治療是繼手術、放療和化療之後的

第四種腫瘤治療方法。腫瘤細胞免疫治療主要包括四大類:過繼細胞免疫治療、腫瘤疫苗、非特異性免疫刺激、以及免疫檢驗點單克隆抗體。過繼細胞免疫治療是國際研發熱點,主要包括TIL、TCR、CAR、LAK、CIK、DC、NK等幾大類。

腫瘤細胞免疫治療藥物多處研發培育期,國內多家公司布局。腫瘤細胞免疫治療2013年被Science雜誌評為年度10大科技突破之首,未來市場空間巨大,現今上市產品較少,但有眾多產品在研。國外藥企如凱德、默克、羅氏等紛紛布局,致力於細胞免疫治療新藥研發。國內涉及腫瘤細胞免疫治療的上市公司尚處培育期,主要公司有:香雪製藥、開能環保、姚記撲克、冠昊生物、和佳股份、海欣股份和康恩貝等。

幹細胞治療

未來全球4000億美金藍海,國內步入規範高速發展期在即。幹細胞(Stem Cell),在生物學界又被稱為「萬能細胞」,具有自我更

新能力以及多向分化潛能,具有再生各種組織器官和人體的潛力;幹細胞潛在治療領域廣泛,預測,幹細胞治療市場規模未來有望達4000億

美金。國際上現有約9款幹細胞藥品上市,在我國,幹細胞藥物研發尚處早期,我國骨髓幹細胞移植臨床研究及應用較早,曾處於國際領先水

平,之前監管較為寬鬆,但於2012叫停,對幹細胞治療行業進行規範整頓;2013年推出《臨床幹細胞實驗研究管理辦法》等徵求意見稿,未

來行業開放在即,將進入高速規範發展新時期。

我國幹細胞產業鏈

上遊成熟,中下遊布局逐漸拓展。我國幹細胞產業鏈可分為上遊(幹細胞存儲)、中遊(幹細胞增殖及幹細胞新藥研發)、下遊(幹細胞治療)。上遊最為成熟,中下遊大多數項目處於實驗階段,未來將逐漸向中下遊拓展。國內涉及幹細胞治療的公司主要有:中源協和、冠昊生物、金衛醫療、北科生物。

細胞治療主題投資:行業方興,長期關注;敏銳把握,客觀審視。無論是利用自身細胞抗癌的「腫瘤細胞免疫治療」,還是萬能細胞「幹細胞治療」,都擁有數千億美金的市場空間,都代表著未來醫學發展的重要方向。但整個細胞治療行業在國內乃至國際上,都尚屬研發培育早期,需要一定的時間成長,我們預計國內相關概念上市公司短期內難以實現大規模產業化,業績較為平淡。申萬醫藥對於細胞治療類主題投資觀點:行業方興,長期關注;投資策略:敏銳把握,客觀審視。

1.腫瘤細胞免疫治療:生物科技讓自身細胞戰癌

1.1 腫瘤細胞免疫治療是自身免疫抗癌的新型療法

腫瘤細胞免疫治療是一種新興的腫瘤治療模式,是依靠自身免疫抗癌的新型治療方法。它從病人體內採集免疫細胞,然後進行體外培養和擴增,再回輸到病人體內,來激發以及增強機體的自身免疫功能,從而達到治療腫瘤的目的。

腫瘤細胞免疫治療是繼手術、放療和化療之後的第四種腫瘤治療方法。與傳統腫瘤治療方法相比,細胞免疫治療具有安全性、針對性、持久性、全身性、徹底性以及適應症廣六大特性。

1.2 腫瘤細胞免疫治療有四大主要類型

腫瘤細胞免疫治療主要包括四大類:過繼細胞免疫治療、腫瘤疫苗、非特異性免疫刺激、免疫檢驗點單克隆抗體。

1.2.1 過繼細胞免疫治療

過繼細胞免疫治療(AdoptiveCell Transfer Therapy, ACT)是指通過對自體免疫細胞進行體外激活和擴增,然後將其重新輸回腫瘤患者體內,並輔以合適的生長因子,促使其發揮殺傷殺死腫瘤細胞的功能。目前,過繼性免疫治療已經成為腫瘤免疫治療的主要方式之一。過繼細胞免疫治療ACT主要包括TIL、TCR、CAR、LAK、CIK、DC、NK等幾大類。

【A】 TIL(TumorInfiltrating Lymphocyte,腫瘤浸潤淋巴細胞)

TIL療法是從腫瘤附近組織中分離出TIL細胞,加入生長因子IL-2進行體外大量擴增,再回輸到患者體內,從而擴大免疫應答治療原發或繼發腫瘤的方法。

TIL是腫瘤間質中的異質性淋巴細胞,包括T細胞以及NK細胞等,大多數情況下以CD3+CD8+T細胞為主。TIL的作用機制是通過釋放細胞毒素直接殺傷腫瘤細胞,此外,還能調節機體免疫功能,提高機體對腫瘤細胞的殺傷能力。TIL療法在提高多種癌症患者的生存率上發揮著重要作用,例如子宮內膜癌、結腸癌、惡性黑色素瘤等,降低患者全身復發的概率。

【B】 TCR(T CellReceptor,T細胞受體)

TCR療法是將患者體內的普通T細胞分離出來,利用基因工程技術引入新的基因,使轉基因T細胞表達能夠識別癌細胞的TCR,回輸到患者體內從而殺死腫瘤細胞的治療方法。

TCR是T細胞表面的特異性受體,與CD3結合形成TCR-CD3複合物,通過識別並結合MHC呈遞的抗原從而激活T細胞,促進T細胞的分裂與分化。TCR的作用機制是向普通T細胞中引入新的基因,使得新的T細胞能夠表達TCR從而有效識別腫瘤細胞,引導T細胞殺死腫瘤細胞。TCR療法在黑色素瘤治療上取得了突破性進展,同時也在肝癌、乳腺癌、卵巢癌等治療中取得了一定的成效。

【C】 CAR(Chimeric AntigenReceptor,嵌合抗原受體)

CAR療法的原理與TCR療法相似,通過基因轉導使患者的T細胞能夠表達嵌合抗原受體CAR,將改造後的T細胞回輸至患者體內,生成大量特異性識別腫瘤的CAR-T細胞從而殺死腫瘤細胞。

CAR是T細胞表面的嵌合抗原受體,能夠以非MHC限制性的方式識別腫瘤細胞。CAR的作用機制是利用基因工程技術修飾T細胞,使其能夠特異性識別並殺死癌細胞。抗CD19 CAR在血液系統惡性腫瘤的研究上取得了令人矚目的成績,同時也應用於治療乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、結腸癌等。

【D】 LAK(LymphokineActivated Killer,淋巴因子激活的殺傷細胞)

LAK療法是將外周血淋巴細胞在體外培養,經淋巴因子IL-2激活後擴增,回輸至患者體內從而廣譜地殺傷腫瘤細胞的治療方法。

LAK是淋巴因子激活的殺傷細胞,在NK細胞體外培養時、在細胞因子誘導下形成,能夠殺傷對NK細胞不敏感的腫瘤細胞。LAK中存在多種具有殺菌作用的活性物質,已經發現的有穿孔素、顆粒酶、顆粒溶素、LL-37等。LAK的作用機制是通過LAK細胞膜表面的IL-2受體識別IL-2,從而激活LAK細胞,不需其它輔助物質參與即可廣譜抗瘤。LAK療法與IL-2協同治療腎細胞癌、黑色素瘤、肺癌、結腸癌等腫瘤患者,目前已獲得一定的療效。

【E】CIK(CytokineInduced Killer,細胞因子誘導的殺傷細胞)

CIK療法是將人的外周血單個核細胞在體外與多種細胞因子共同培養一段時間,獲得大量T淋巴細胞後回輸患者體內,從而精確地殺傷腫瘤細胞而不損傷任何正常組織。

CIK是人體外周血中的T淋巴細胞,膜表面標誌為CD3+和CD56+,既有強大的抗瘤活性又有非MHC限制殺瘤特點,識別能力很強,能點射腫瘤細胞。CIK的作用機制是通過釋放穿孔素及顆粒酶而直接殺傷腫瘤細胞,或是通過分泌多種細胞因子而間接殺傷腫瘤細胞,除此之外還能通過激活凋亡基因誘導腫瘤細胞凋亡。CIK療法應用於清除殘餘癌細胞,預防復發和轉移,降低放化療的毒副作用,用於放、化療無效的患者的治療,用於失去手術指徵或已復發轉移的晚期患者,緩解症狀、延長生存期。

【F】 DC(DendriticCell,樹突狀細胞)

DC療法是將患者自身的單個核細胞提取出來,在體外增殖、培養、誘導生成DC細胞,讓DC細胞負載相應的腫瘤抗原後回輸患者體內,誘導機體產生特異性或非特異性的免疫應答,激活人體內的天然抗腫瘤系統,從而達到殺滅腫瘤細胞的作用。

DC以其形狀命名,是一個異質性的群體,主要從骨髓組織、血液中分離得到,抗原呈遞性比普通細胞強1000倍,能有效激活初始T細胞。DC的作用機制是重建免疫監視細胞功能,隨血液在全身各處主動搜索、識別腫瘤細胞,誘導產生大量效應T細胞並促使其遷移至腫瘤部位,輔助T細胞分泌多種細胞因子,加速T細胞殺死腫瘤細胞過程。DC細胞對血液、消化、呼吸、泌尿及生殖系統等多個系統腫瘤細胞均有殺傷作用。

【G】 NK(NaturalKiller,自然殺傷細胞)

NK療法是將患者體內的NK提取出來,利用細胞培養技術在體外大量繁殖後再回輸患者體內,從而發揮調節免疫反應及直接殺傷腫瘤細胞的作用。

NK是人體防禦體系的第一道屏障,表面標誌為CD3-CD56+,殺傷活性無MHC限制,不依賴抗體,因此稱為自然殺傷活性。NK的作用機制為釋放穿孔素、細胞因子等殺傷腫瘤細胞,活化的NK可發揮調節免疫作用。NK療法目前應用於非特異性抗腫瘤和抗病毒感染,清除體內壞死細胞及脂肪等垃圾,抗衰老等。

1.2.2 腫瘤疫苗

腫瘤疫苗是通過激活自身免疫系統來治療腫瘤的免疫療法。腫瘤疫苗主要包括腫瘤細胞疫苗、腫瘤抗原疫苗、腫瘤DNA疫苗、DC疫苗、細菌疫苗等。根據用途的不同可分為預防性疫苗和治療性疫苗,前者可控制腫瘤的發生,後者用於化療後的輔助治療。

腫瘤疫苗是將腫瘤抗原以多種形式如腫瘤細胞、腫瘤相關蛋白或多肽、表達腫瘤抗原的基因等導入患者體內,通過腫瘤抗

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