跨界!三個物理"工匠"得了諾貝爾化學獎

10月4日，在瑞典斯德哥爾摩，獲得2017年諾貝爾化學獎的瑞士科學家雅克·杜博歇、美國科學家約阿希姆·弗蘭克以及英國科學家理察·亨德森（從左至右）的照片顯示在屏幕上。新華社發（石天晟 攝）

新華社北京１０月４日電 用物理學家的才思推動生物化學革命——記２０１７年諾貝爾化學獎獲得者

新華社記者楊駿　李驥志　張家偉

見人所未見的世界，一直是科學探索的一個目標。但如何去見呢？理論在先，還是工具改進在先？

比如量子理論，是典型的概念帶來實踐和認知革命，而工具改進是否也會帶來類似革命？２０１７年諾貝爾化學獎對這一問題做了一個交待。

英國科學家理察·亨德森、美國科學家約阿希姆·弗蘭克以及瑞士科學家雅克·杜博歇因為在冷凍顯微術領域的貢獻而獲諾獎。

消息宣布後，不少科學界人士善意地調侃說，三個搞物理工作的「工匠」得了個化學獎。科學界利用三人不斷改進的技術，得以高解析度測定溶液中的生物分子結構，而又不破壞其形態，這一突破對生物化學產生了革命性影響。

正如化學獎評選委員會成員彼得·布熱津斯基所說，今年的化學獎是跨學科研究的一個典型，技術在科學發現中正發揮越來越重要的作用。

「電鏡鼻祖」——亨德森

「我一直覺得如果你做一些有趣的事情並且把它做好了，那麼在某個階段你就會因為做你喜歡的事情而獲得很好的回報。」英國劍橋大學的分子生物學家亨德森幾年前的預言今天應驗了。

亨德森生於１９４５年，作為電子顯微鏡領域的開創者之一，他也是個生物物理學家，以一個物理學家的特有眼光看待生物化學領域，或許總能獲得別樣的思路。「我把從事的研究當成了一項吸引人的愛好，因為從來不會重複，總有新東西。」

把研究當愛好，就仿佛孩子愛玩並好奇周圍一切一樣，讓亨德森在上世紀９０年代才思泉湧，改進了傳統電子顯微鏡，取得了原子級解析度的圖像。人們因此得以看到極其微觀層面的世界。

研究不是亨德森唯一的愛好，他日常喜歡遛狗、劃皮划艇、喝點葡萄酒，與孫子一起踢足球，還一直是個電影迷。

「我很幸運獲得了這麼好的教育，同時又有時間去從事其他活動。」亨德森說，他和幾個朋友經常花很多時間在一起收集並維修一些老爺車，他們曾開著一輛１９４８年的老爺車遊遍了蘇格蘭。

「跨界奇才」——弗蘭克

７７歲的德裔美國科學家弗蘭克如今是哥倫比亞大學生命科學系教授。他的主要貢獻是在上世紀７０、８０年代開發了一種圖像合成算法，能將電子顯微鏡模糊的二維圖像合成清晰的三維圖像。

弗蘭克物理學背景深厚，說他是物理學家也不為過。在德國的大學裡，他研究的是熔點下的金的電子衍射，讀博士時，接觸了Ｘ射線晶體學，並師從德國著名的電子顯微學家霍佩博士，並由此接觸到了電子顯微鏡。

１９７０年弗蘭克在德國慕尼黑理工大學獲得博士學位後，獲得了資助前往美國最好的幾個實驗室遊學兩年，其中包括美國航天局的噴氣推進實驗室。而在噴氣推進實驗室工作期間，他選擇去學習圖像處理技術。當時的他，怎麼也不會想到他的這些功課日後會與化學有關聯。

此後，弗蘭克在英國劍橋大學從事電子光學研究。幾年後又定居美國，從事一些與電子顯微鏡相關的公共衛生研究。豐富的「跨界」學術經歷對他的成長很有幫助。

弗蘭克發展了一系列成像算法並編寫軟體，實現無需結晶的蛋白質三維結構解析技術。尤其在核糖體三維重構方面有一系列的重要開創性工作，可惜當年解析核糖體結構而獲諾貝爾獎的科學家不包括他。現在他在冷凍顯微術領域獲諾貝爾獎，實至名歸。

「科學哲人」——杜博歇

如果說，亨德森和弗蘭克在基本理論實踐和重構算法方面有貢獻，７５歲的瑞士洛桑大學榮譽教授雅克·杜博歇則在樣本製作方面有開創性貢獻。

上世紀８０年代，杜博歇發明了迅速將液體水冷凍成玻璃態以使生物分子保持自然形態的技術。通俗地說，生物細胞內的水一旦冷凍就會結冰，而這些冰晶會破壞細胞內各種物質的原有形態。讓這些水變成玻璃態，就能讓細胞內的各種分子保持原樣，供電子顯微鏡觀察。

杜博歇做出開創新研究之後，隨著冷臺技術的開發，低溫冷凍電子顯微技術才正式推廣開來。２０１５年，這一成果已被同行認為是「諾獎級」。

杜博歇不僅是一位科學家，還堪稱「哲人」。退休後，他在博客上經常寫一些富有哲思的短文。他還廣泛關注社會問題，提倡科學家要有社會責任感，成為「公民科學家」。他在一篇題為《教科學家成為公民》的文章中寫道：「成為一名好科學家很難，成為一個好公民更難」，「成為一名好的公民生物學家需要一點哲學和歷史，加上一些經濟學和法律知識」。

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新華社北京１０月４日電（記者王豔紅）在生物體內，無數複雜分子不斷地運動著，形成又拆解、結合又分離，通過這些過程來實現各種生理功能。如果能任意「抓拍」高清照片、看清某個分子在特定瞬間的模樣，將使我們更深入地理解生命如何運作。

近幾年來迅速竄紅的低溫冷凍電子顯微術（Ｃｒｙｏ—ＥＭ）就是這樣一種「抓拍」手段。２０１７年諾貝爾化學獎的三位獲獎者對該技術的發展作出了關鍵貢獻。

生物分子的功能很大程度上取決於它們的結構，不清楚一個分子的三維結構，就不能算是了解它。但是，用來觀測的波長決定了可觀測的尺度。可見光的波長比分子尺寸大很多，因此光學顯微鏡在這方面無用武之地，好比量腰圍的軟尺量不出頭髮絲的粗細。

過去約一百年來，對生物分子結構的研究主要依賴於Ｘ射線晶體學，即通過Ｘ射線在晶體裡的衍射情況推斷原子在空間裡的排列，這項技術曾揭示了ＤＮＡ雙螺旋等諸多重要結構。

Ｘ射線波長較短，成像可以達到很高的解析度，但它只能分析晶體——分子必須在空間中整齊有序地排列，才能形成衍射圖樣。生物體內的很多大分子難以結晶，沒法讓它們「列隊擺拍」；還有些分子雖然能結晶，但要先改頭換面一下才行，拍不到它們的「工作照」，而科學家感興趣的正是分子在生物體內溶液中活躍運作的樣子。

於是，人們把目光轉向了另一種高精度觀察工具——電子顯微鏡。

電子顯微鏡利用原子對電子的散射來揭示物質結構，電子能量越高、速度越快，「尺子」的刻度越精細。但電子束會破壞生物細胞和分子，而生物材料在電子顯微鏡下的成像能力差，即使用最強力的電子束透射，圖像對比度也很低。這就需要在樣本製備和操作上想辦法，儘量減少電子束帶來的破壞、增強對比度。

２０世紀８０年代初，工作於歐洲分子生物學實驗室的雅克·杜博歇提出了「急速冷卻」方案，奠定了低溫冷凍電子顯微術樣本製備與觀察的基本技術手段。冷凍可以對樣本起到保護作用，但通常的冷凍過程中，樣本裡的水會結成冰晶，可能使物質結構發生改變。更重要的是，冰晶會「喧賓奪主」，使電子發生強烈衍射，幹擾觀測。杜博歇用液氮對生物大分子溶液薄膜進行瞬間冷凍，使水來不及結晶而是形成無定形的「玻璃態」，就不會產生衍射。

電子顯微鏡觀測的樣本通常是只含一層分子的薄膜，可以視為二維的。對大量散布的同一種分子拍攝二維圖像，再把這些圖像整合起來，就可以得到該分子的三維圖像。２０世紀７０年代，在紐約沃茲沃思研究中心工作的約阿希姆·弗蘭克開始進行這種「三維重構」的理論研究，開發出了多種數學工具和圖像處理方法。

１９９０年，英國劍橋分子生物學實驗室的理察·亨德森小組報告了他們對一種色素蛋白進行的三維重構，這項成果是低溫冷凍電子顯微術的重要裡程碑，證明「冷凍樣本－二維成像－三維重構」的確可以得到高解析度的三維圖像。它標誌著一種研究生物大分子結構的新方法已經成形，其思路與Ｘ射線晶體學迥異，可以給生物體內溶液中、處於工作狀態的分子「抓拍」快照。

不過此後相當長時間裡，低溫冷凍電子顯微術的精度都不太高，無法與Ｘ射線晶體學相比。這裡既有觀測手段的原因，也有計算機發展水平的限制。

近幾年來，傳統的電子顯微術照相機被可以直接檢測電子的設備取代，解決了圖像轉換導致細節丟失的問題，這個重大進展也是亨德森的貢獻。輔以新的高解析度圖像處理算法，以及突飛猛進的計算機運算能力，低溫冷凍電子顯微術的「高清時代」終於來臨，例如２０１６年發布的穀氨酸脫氫酶結構，解析度達到了１．８埃（１埃等於１０的負１０次方米）。