Science:解析端粒延長替代機制

2020-11-29 生物谷

端粒（telomere）是真核生物染色體末端的一種特殊結構，它的作用是保持染色體的完整性。隨著細胞不斷地分裂，DNA每複製一次，端粒就會縮短一點。正常細胞的端粒縮短到一定程度時便無法繼續維持染色體穩定，細胞進入衰老期並以死亡告終。而人體內大部分癌細胞則可通過端粒酶來彌補這一損失，逃避程序性死亡。

然而近年來科學家們發現有一些腫瘤細胞並不依賴於端粒酶來維持端粒的長度，他們將這一現象稱之為「端粒延長替代機制」（alternative lengthening of telomeres，ALT）。

近日來自約翰·霍普金斯大學的科學家們在一些特異的腫瘤細胞中解析了這一端粒延長替代機制，研究人員發現兩個基因突變與這些腫瘤不依賴於端粒酶的端粒維持密切相關。這一研究成果在線發表在6月30日的《科學》(Science)雜誌上。

「揭示與端粒替代延長相關的基因是我們理解這一過程的第一步，並為我們開發出新的藥物治療策略指明了新方向，」約翰·霍普金斯Ludwig中心主任、約翰·霍普金斯凱門綜合癌症中心（Johns Hopkins Kimmel Cancer Center）副教授Nickolas Papadopoulos說。

今年早些時候，Papadopoulos領導的研究小組展開了針對胰腺神經內分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine tumors ,PanNETs）的基因組繪圖研究，其中的部分研究結果發布在了1月20日的Science雜誌上。「隨後我們在基因組繪圖的基礎上發現了一些與端粒替代延長相關的基因，證實ATRX 和DAXX基因編碼的蛋白質可與DNA的某些特殊區域，包括端粒和其他一些基因組位點相互作用參與染色質重塑，」約翰·霍普金斯大學病理學、泌尿科及腫瘤學助理教授Alan Meeker博士說。

在接下來的實驗中，Meeker和他的同事們更深入地研究了這兩個基因在端粒維持中的特殊作用。研究人員針對基因組繪圖研究中來自41名患者的胰腺內分泌腫瘤組織樣品進行了分析，發現其中25位患者的胰腺內分泌腫瘤細胞中存在端粒替代延長的特徵性標記。特異性靶向端粒的螢光染料染色顯示在25個腫瘤組織樣品中均存在「端粒DNA的大量積聚」，每個螢光點的強度大約是正常細胞中端粒DNA的100倍。

在這25個樣品中，有19個樣品包含有ATRX 或DAXX基因突變。其中6個樣品雖未發現ATRX 或DAXX基因突變，然而這些腫瘤細胞均沒有ATRX 和DAXX基因表達。而在缺乏端粒替代延長標記的其餘16個樣品中既沒有發現基因突變，且研究人員證實這些細胞中ATRX 和DAXX基因表達正常。

「我們發現ATRX和DAXX異常與端粒替代延長顯示了100%的相關性，」Meeker說。

隨後Meeker、Papadopoulos和同事們在對另外439個腫瘤樣品的分析中，發現了幾種存在ATRX突變的腦瘤細胞類型，其中包括由杜克大學Hai Yan博士和Darell Bigner博士提供的兒童和成人膠質母細胞瘤樣品。

Meeker和同事對獲得的所有膠質母細胞瘤組織樣本的端粒狀態進行分析後證實，8個ATRX基因突變膠質母細胞瘤均顯現明亮的端粒染色，表明存在端粒替代延長。

目前約翰·霍普金斯大學的研究人員還不清楚這些基因在腫瘤中的具體作用機制，Meeker推測有可能它們改變了端粒DNA的包裝方式，使得這些區域失去了穩定。

此外，Papadopoulos的基因組繪圖研究結果還顯示，存在ATRX/DAXX突變的胰腺神經內分泌腫瘤患者相比那些無此突變的患者生存率更高。

「如果端粒替代延長與ATRX/DAXX突變這一相關關係確實存在，我們或可利用它幫助預測患者預後，並以此開發出特異性靶向的治療新策略，」Meeker說。（生物谷Bioon.com）

生物谷推薦原文出處：

Science    DOI： 10.1126/science.1207313

Altered Telomeres in Tumors with ATRX and DAXX Mutations

Heaphy, Christopher M.; de Wilde, Roeland F.; Jiao, Yuchen; Klein, Alison P.; Edil, Barish H.; Shi, Chanjuan; Bettegowda, Chetan; Rodriguez, Fausto J.; Eberhart, Charles G.; Hebbar, Sachidanand; Offerhaus, Johan A.; McLendon, Roger; Rasheed, B. Ahmed; He, Yiping; Yan, Hai; Bigner, Darell D.; Oba-Shinjo, Sueli Mieko; Marie, Suely Kazue Nagahashi; Riggins, Gregory J.; Kinzler, Kenneth W.; Vogelstein, Bert; Hruban, Ralph H.; Maitra, Anirban; Papadopoulos, Nickolas; Meeker, Alan K.

The proteins encoded by ATRX and DAXX participate in chromatin remodeling at telomeres and other genomic sites. Because inactivating mutations of these genes are common in human pancreatic neuroendocrine tumors (PanNETs), we examined the telomere status of these tumors. We found that 61% of PanNETs displayed abnormal telomeres that are characteristic of a telomerase-independent telomere maintenance mechanism termed ALT (alternative lengthening of telomeres). All of the PanNETs exhibiting these abnormal telomeres had ATRX or DAXX mutations. ATRX mutations also correlate with abnormal telomeres in tumors of the central nervous system. These data suggest that an alternative telomere maintenance function may operate in human tumors with alterations in the ATRX or DAXX genes.

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