Cell子刊:鄒偉等揭示脂肪細胞的清除可促進骨快速增殖

成骨細胞和脂肪細胞雖然功能形態不同， 但都起源於同一前體細胞， 骨髓間質幹細胞。所以近10幾年來， 骨和脂肪之間的相互調節， 逐漸引起人們的注意。脂肪怎樣調節骨的生長？目前為止，人們認為脂肪主要通過兩種機理來影響骨的生長：1）脂肪因子 （adipokines）：脂肪細胞可分泌大量脂肪特有的細胞因子，例如leptin ，通過下丘腦的Leptin receptor, 激活交感神經抑制骨的生長；2）競爭性促進或抑制間質幹細胞向骨或脂肪分化。但這些機理仍存在爭論。

美國聖路易斯華盛頓大學醫學院（Washington University at St. Louis）Steven L. Teitelbaum課題組近年來致力於脂肪調節骨機理的研究。通過建立先天性脂肪細胞缺失小鼠， 他們發現無脂肪小鼠的成骨活性顯著增強，這些動物的小梁和皮質骨體積明顯增加。重要的是，通過移植脂肪細胞前體或白色脂肪可以完全恢復無脂肪小鼠的骨骼表型，這表明脂肪細胞衍生物可調節骨量【1】。但由於小鼠脂肪的先天缺失，臨床應用受到限制。

2020年10月6日，鄒偉博士及Dr.Steven L. Teitelbaum在Cell Metabolism在線發表題為「Ablation of Fat Cells in Adult Mice Induces Massive Bone Gain」的研究論文。

為了研究健康成年鼠脂肪細胞消除對骨的影響，他們將表達誘導性靈長類白喉毒素受體（DTR）的小鼠（iDTR）與Adiponectin-Cre鼠交配 ，使該受體只在adiponectin 陽性細胞（主要為脂肪細胞）表面表達， 建立了可誘導脂肪缺失的小鼠模型（DTRADQ）。白喉毒素受體（DTR）與肝素結合表皮樣生長因子（HB-EGF）等同。通過腹腔注射白喉毒素，激活脂肪表面的DTR從而誘導脂肪細胞死亡。DTR激活消除了這些DTRADQ小鼠的外周和骨髓脂肪細胞。在DTR激活的4天內，由於刺激的成骨作用，DTRADQ小鼠的全身骨質開始積累， 10-14天後，小梁骨增加了10倍，並且完全佔據了骨幹，從而顯著增強了骨的機械性能。實際上，DT/DTRADQ導致脂肪細胞消融誘導的全身骨量的增加是在任何模型中觀察到的最快速和最穩健的。與先天性無脂肪小鼠不同，DTR誘導的成年鼠成骨細胞增殖並不是外周脂肪缺失的產物，而是骨髓脂肪細胞缺失所致。

他們首次證實骨髓adiponectin陽性細胞表達BMP拮抗劑， 這些細胞的死亡導致BMP通路激活從而促進骨快速增殖。進一步研究發現，這種脂肪細胞消融介導的骨量增加是由於BMP和EGFR受體的協同激活所致，因為任一種信號通路抑制劑均阻止其骨硬化表型的誘導。一旦達到峰值骨量，骨量會逐漸減少但穩定並保持在比正常水平高約400％的水平。重要的是，治療性抑制破骨細胞分化可完全防止誘導的骨量減少，並且實際上將其增加到峰值以上。DT/DTRADQ激活促進骨增長可保護與年齡相關的骨質疏鬆症並可完全防止雌激素缺乏導致的骨質流失。因此，基於BMPR和EGFR信號轉導聯合激活的藥物可能是迅速而深刻地增加全身骨量的一種手段。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.09.011

參考文獻：

1, Zou W, Rohatgi N, Brestoff JR, Zhang Y, Scheller EL, Craft CS, Brodt MD, Migotsky N, Silva MJ, Harris CA, Teitelbaum SL. Congenital lipodystrophy induces severe osteosclerosis. PLoS Genet. 2019;15(6):e1008244. doi: 10.1371/journal.pgen.1008244. eCollection 2019 Jun. PMID: 31233501