...課題組發文揭示神經外單胺轉運體作為脂肪細胞兒茶酚胺清除新機制

清華藥學院陳立功課題組發文揭示神經外單胺轉運體作為脂肪細胞兒茶酚胺清除新機制

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清華新聞網1月22日電 1月17日，清華大學藥學院研究員陳立功課題組在《公共科學圖書館·生物學》（PLOS Biology）在線發表了題為《3型有機陽離子轉運蛋白作為一種新型脂肪細胞兒茶酚胺類物質運載途徑並介導白色脂肪棕色化過程》（Organic cation transporter 3 (Oct3) is a distinct catecholamines clearance route in adipocytes mediating the beiging of white adipose tissue ）的研究論文，該研究首次發現白色脂肪細胞可通過3型陽離子轉運蛋白轉運兒茶酚胺類物質，最終調控白色脂肪的棕色化。

該項研究獲得《公共科學圖書館·生物學》期刊和審稿人的高度關注，被選為本期亮點文章。《公共科學圖書館·生物學》以 「阻斷荷爾蒙攝取增加脂肪燃燒（Blocking Hormone Uptake Burns More Fat）」為題專門進行了新聞發布會向國際媒體予以報導。同時，紐約西奈山伊坎醫學院著名代謝研究專家Christoph Buettner教授主動撰寫「脂肪細胞吞噬去甲腎上腺素（Fat cells gobbling up norepinephrine）「為題對該文章進行點評。 

圖 1.敲除小鼠與對照小鼠寒冷刺激後的代謝變化

（A）小鼠體溫（B-C）脂肪形態變化以及Ucp1免疫組化染色（D）電鏡下脂肪以及線粒體形態，箭頭所指為線粒體。

肥胖是導致糖尿病、脂肪肝以及心血管疾病的重要誘因之一，據報導全世界大約有10%的人口患有肥胖或肥胖相關的代謝疾病。脂肪組織主要分為三類：白色脂肪組織（White adipose tissues, WAT）, 棕色脂肪組織（Brown adipose tissues，BAT）, 米色脂肪組織（Beige adipose tissues）。其中米色脂肪對於白色脂肪水解和維持機體體溫具有重要作用。在脂肪米色化過程中，兒茶酚胺類物質發揮重要的生物學功能。 

在本篇研究中，陳立功課題組發現脂肪細胞高表達3型陽離子轉運蛋白和兒茶酚胺類物質代謝酶，具備代謝兒茶酚胺的分子基礎。通過同位素標記的底物轉運實驗，發現脂肪細胞的Oct3可以高效轉運包含去甲腎上腺素在內的兒茶酚胺類物質，並且具有高轉運能力、低親和力的轉運特性。在寒冷刺激下，敲除該蛋白的脂肪呈現更明顯的脂肪棕色化現象，並使得包含產熱、脂肪酸氧化、糖酵解在內的一系列基因表達上調，能量消耗增加，最終增強機體產熱過程，並且這一過程依賴於β-AR-cAMP-PKA通路。該研究指明了脂肪細胞內存在轉運兒茶酚胺類物質的關鍵蛋白Oct3，區別於之前已經報導的交感神經末梢以及脂肪巨噬細胞中的轉運機制，填補了該領域在白色脂肪米色化以及交感神經信號負向調控通路的空白。發展針對OCT3的特異性抑制劑或者抗體有望為肥胖和糖尿病等代謝疾病提供新的治療途徑。 

圖 2.脂肪細胞中OCT3可介導兒茶酚胺類物質的轉運

清華大學陳立功研究員主要從事轉運蛋白生理學和藥理學研究，關注轉運蛋白在代謝疾病、癌症以及免疫系統等重大疾病中的功能。近年來陸續在《肝臟病學》（Hepatology）、《公共科學圖書館·生物學》（PLOS Biology）、《美國科學院院報》（PNAS）、《細胞死亡與分化》（Cell Death and Differentiation）、《毒理學檔案》（Archive of Toxicology）、《ACS化學生物學》（ACS Chemical Biology）等期刊發表了關於轉運蛋白的代謝調控作用， 並受邀在《蛋白質與細胞》（Protein & Cell），《分子與細胞生物學期刊》（Journal of Molecular and Cellular Biology）發表綜述，系統地介紹了轉運蛋白在代謝領域的研究進展和作為藥物靶點的巨大應用前景。

《公共科學圖書館·生物學》為JCR分區一區雜誌並為自然指數期刊。清華大學藥學院博士生宋文欣和羅琪為本論文的共同第一作者，陳立功研究員與加州大學舊金山分校Kathleen M. Giacomini教授為論文的共同通訊作者。 該研究得到了國家重點研發計劃、國家重大新藥創製項目以及國家自然科學基金的資助。

文章連結：

https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.2006571

供稿：藥學院 編輯：李華山 審核：周襄楠