來源：藍鯨財經
作為生物藥的頭號選手，PD-1賽道近兩年來逐漸擁擠不堪。隨著四款國產PD-1單抗的陸續上市，與其有關的醫保談判也將重心逐漸轉移至適應症擴張和產能供應上，這似乎都昭示一點PD-1賽道已經成為頭部玩家之間的競爭。
現在，業內不得不思考另外一個問題，下一代腫瘤免疫的種子選手在哪，誰能拔得頭籌？
近日，在SITC（癌症免疫治療學會年會）2020上，信達生物、天境生物、康方生物都不約而同選擇披露最新CD47單抗臨床試驗結果。這個與PD-1類似的具有廣譜性特點可以針對包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）、急性髓性白血病（AML）等血液系統惡性腫瘤，以及結腸直腸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和頭頸癌等多種適應症的靶點，其潛力似乎已被業內看好，它能成為下一個PD-1嗎？
CD47成為下一代免疫熱門靶點
事實上，早在幾年之前，CD47因為具有PD-1類似的廣譜性特點，已經被業內視作最有潛力的少數幾個靶點之一。但2017年、2018年，Tioma（現更名Arch Oncology）和新基製藥先後因嚴重的貧血副作用終止了CD單抗的臨床試驗。這讓CD47靶點的價值受到廣泛的質疑。
天境生物創始人、名譽主席兼董事臧敬五也對藍鯨財經表示，CD47作為全球腫瘤免疫領域最有潛力的靶點，阻礙其成藥最大的挑戰就在於CD47抗體會在臨床上面引起嚴重的貧血，這直接導致全球已經有好幾家藥廠停止了開發，現有開發的幾家公司也面臨著這個問題。
「貧血魔咒」成為籠罩在CD47上的陰影。之後主打CD47抗體的Forty Seven 隨即吸取了前輩們的教訓，在一期爬坡試驗出現副作用後重新設計了一個聯合療法，成功減低了重度貧血的發生。
在ASH 2019上，Forty Seven公布了CD47單抗magrolimab與阿扎胞苷聯合療法的臨床數據，一線治療AML/MDS中高危骨髓增生異常症候群(MDS)患者，總響應率為92%，完全緩解率為50%。對於不適合化療、未經治療的急性骨髓性白血病(AML)患者，總響應率為64%，完全緩解率為41%。平均響應待續時間尚未達到，MDS平均隨訪時間6.4個月，AML平均隨訪8.8個月。
如此積極的臨床數據表現，意味著CD47的潛力令人期待，也讓Forty Seven受到資本市場的熱烈追捧，接下來的3個月時間裡股價從15美元上漲至2月底的60美元，漲幅高達4倍，最終吉利德以49億美元，溢價近100%收購了Forty Seven。
今年9月，基於高風險骨髓增生異常症候群優異的1期臨床（NCT03248479）數據，FDA授予magrolimab突破性療法資格，這便意味著如果正在進行的NCT04313881順利，magrolimab的上市將是板上釘釘。
但值得注意的是，Forty Seven並沒有完全解決CD47的貧血問題。臧敬五表示，從單藥的效果來看，Forty Seven的CD47單抗magrolimab在3毫克每公斤就有嚴重貧血副作用。
不算完美的magrolimab就已經讓Forty Seven備受追捧，如果誰能真正解決貧血問題，無疑將在CD47領域獲得穩固的護城河，同時CD47靶點的價值也將得到最大的發揮。
解決「貧血魔咒」，本土企業有望拔得頭籌
在最近的SITC（癌症免疫治療學會年會）2020上，信達生物、天境生物、康方生物都披露了CD47單抗最新臨床試驗結果。
天境生物的Lemzoparlimab從最低劑量（1mg/kg）至最高劑量（30mg/kg）均未發現劑量限制性毒性和溶血性貧血；信達生物letaplimab單藥使用後整體貧血發生率為15%，整體耐受性良好；康方生物公布了第二代CD47單抗AK117從0.3mg/kg至45mg/kg，無劑量限制性毒性(DLT)事件發生，所有正在進行的劑量爬坡隊列中未發生藥物相關的貧血症狀。
在解決「貧血魔咒」上，國內企業交出的首張答卷堪稱優秀。
其中進展最快的是信達生物，是全球進展僅次于吉利德的公司。目前已經在美國和中國已先後完成了1a期至30mg/kg劑量組的安全性探索，正在中國開展「評估IBI188聯合阿扎胞苷治療初診中高危骨髓增生異常症候群（MDS）受試者安全性和有效性的1b/3期研究」以及「評估IBI188聯合阿扎胞苷治療急性髓系白血病（AML）受試者安全性及有效性的1b/2期研究」。
另外，天境生物的Lemzoparlimab也值得關注。一方面是因為Lemzoparlimab在差異化安全性方面展現出了優勢，另一方面Lemzoparlimab選擇的治療方向也與其他幾家不同。
Lemzoparlimab沒有選擇血液瘤方向，而是轉而攻克受眾更為廣泛、難度更高的實體瘤領域。在本次臨床試驗中，Lemzoparlimab也初步展現出了自己的療效。截止到2020年11月10日，所有患者中已經出現了1例PR（部分緩解）、3例SD（疾病穩定）。PR的患者為74歲男性，為黑色素瘤患者（肝轉移），此前經過6個月Opdivo單藥和Opdivo+Yervoy的聯合治療。Lemzoparlimab治療第3個周期的第一天出現緩解，目前處於持續緩解階段。
Lemzoparlimab的價值也被大巨頭們所肯定。2019年9月，默沙東與天境生物建立臨床合作夥伴關係，將全球重磅的PD-1單抗Keytruda與Lemzoparlimab一同開展聯合治療相關的臨床研究。今年9月，艾伯維作價19.4億美元，首付1.8億美元獲得天境生物CD47單抗lemzoparlimab大中華區外的全球商業化權益。
天境生物席財務執行官朱杰倫還表示，除了CD47單抗，艾伯維對我們正在開發的處於臨床CMC階段的兩個雙特異性抗體項目有非常高的興趣，它們通過另外一個靶點跟CD47的結合，可以形成一個能大大提高CD47對實體腫瘤的作用的新分子。這兩個項目艾伯維擁有優先談判權，如果艾伯維行使這個優先談判權，還將支付給我們不小於10億美元的首付款和裡程碑付款。
但也有投資機構分析師對藍鯨財經指出，目前CD47靶點的臨床試驗多處於臨床I期，而且主要集中在血液瘤領域，在更為廣泛的實體瘤領域其靶點價值還有待驗證。
目前Insight資料庫統計，全球已有24家企業布局該靶點產品，其中有10家為國內企業。雖然CD47能不能成為下一個PD-1還有待更多臨床數據的檢驗，但中國公司在這條路上已經走的足夠快。