PD-1抗體展現的巨大的臨床價值無疑開創了腫瘤免疫治療的新時代。
不過，留給後來者的空間似乎變得越來越小。如何避免扎堆在擁擠的紅海，在各種語境裡成為頻繁被討論的話題。
新的靶點。抗腫瘤創新藥物的研發者們尋找的是「下一個」PD-1。
今年以來，在幾筆重磅交易的加持下，曾一度徘徊在被放棄邊緣的CD47再次被推到高光之下。
仍在進行的第35屆癌症免疫治療學會年會(SITC)上，佔據國內CD47領域排頭的三家公司，信達生物、康方生物、天境生物都發布了自家CD47單抗臨床試驗的最新進展。
進擊的CD47抗體會是未來的答案嗎？
01 貧血 貧血 貧血
CD47靶向藥物的原理其實並不難理解。
CD47是一種糖基化蛋白，大量存在於人體內腫瘤細胞的表面。它有種特殊本領：當CD47與人體內巨噬細胞表面的SIRPα一結合，便會釋放出「不要吃我」的信號，躲過巨噬細胞的「免疫監視」。而巨噬細胞在識別和消除體內腫瘤細胞中發揮著非常重要作用。
就這樣，大叫著「不要吃我」的CD47可以幫助腫瘤細胞躲過了追殺。 而CD47靶向藥物的作用便是借著阻斷CD47的信號通路，讓腫瘤細胞老老實實被巨噬細胞消滅。
不過，CD47抗體並不完美。問題在於副作用。
腫瘤細胞之外，人體內紅細胞的表面同樣廣泛表達CD47。這就使得CD47靶向藥物在消滅癌細胞的同時也對紅細胞造成傷害，患者會出現嚴重貧血的副作用。無法得到有效解決的貧血症也正是此前CD47領域一直不被看好的原因所在。
成藥性不好，一度讓眾多公司在CD47領域折戟。2017年末，Tioma(現更名為arch oncology)中止了其CD47單抗Ti-061的臨床試驗；2018年新基也低調終止了其CD47 單抗CC-90002。
如何解決血液學毒性問題成了CD47抗體研發進程中繞不過的話題。此次，三家中國企業都將重點對準了產品的安全性和耐受性。
信達生物在此次SITC會議上以電子壁報的形式公布了其CD47單抗（IBI188，letaplimab）1a期臨床的研究成果。研究入組20例受試者設置7個劑量組，從0.1mg/kg至30mg/kg 每周給藥1次，「 letaplimab單藥使用後總體貧血發生率為15%（3/20），僅一例受試者（5%）發生3級一過性貧血，於首次給藥當天出現，第2天恢復。」對此，信達生物表示安全性數據顯示了其CD47單抗整體耐受性良好，對其「安全性充滿信心」。
康方生物同樣以壁報的形式公布了其第二代CD47單抗AK117在澳洲臨床試驗的成果。研究設置7個劑量組，從0.3mg/kg至45mg/kg，每周給藥1次，「AK117在已完成的0.3mg/kg，1mg/kg， 3mg/kg和正在進行的10mg/kg的劑量爬坡隊列受試者中均未發生藥物相關的貧血症狀，因此無需使用低劑量誘導（priming dose）。各隊列受試者對藥物耐受性良好，無劑量限制性毒性(DLT)事件發生。受試者外周血T細胞的CD47的受體佔有率（RO）在3mg/kg隊列就已經達到並維持在100%。」AK117在已經完成的所有劑量組都未發生藥物相關的貧血症狀。
天境生物則早在此前與跨國巨頭艾伯維達成近20億美元合作時便宣稱，其第二代CD47單抗（TJC4，Lemzoparlimab）在美國開展的Ⅰ期爬坡試驗中充分證實了血液學安全優勢。此次SITC上天境公布了試驗的初步結果，「在沒有任何預激給藥的情況下，Lemzoparlimab每周給藥，從最低劑量（1mg/kg）至最高劑量（30mg/kg）範圍內顯示出良好的耐受性，在所有劑量組中均未觀察到劑量限制性毒性和溶血性貧血。」安全性之外,研究成果中還表現出療效信號,「在30 mg/kg劑量組的三例患者中，一例經過免疫檢查點抑制劑治療失敗的患者在接受lemzoparlimab治療後確認部分緩解（PR）」。
雖然三家企業的臨床研究仍在早期階段，但攔在CD47抗體前進路上的最後障礙似乎正在一點點瓦解。
02 衝向最前列
如果貧血症最終完全被克服，CD47抗體的未來將會怎樣？
此前大量的研究表明，CD47帶來的免疫逃逸與包括急性淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、乳腺癌等在內的多種腫瘤進展存在正相關關係。CD47在腫瘤中的廣泛表達使其在理論上充滿與PD-1一樣的潛力。
同時CD47抗體還可能更進一步。作為稀缺的天然免疫免疫檢查點靶點，有望與特異性免疫協同解決PD-1響應率低的痛點。隨著研究的推進，第二代CD47抗體無論作為單藥、聯合用藥還是雙抗都有超過PD-1單抗的潛力。
2020年全球PD-(L)1藥物市場規模已經超過300億美元，這意味著CD47靶向藥物未來也有著近300億美元的想像空間。如此巨大的市場潛力，如何讓人不動心。
每一點連接未來的可能性都喚起跨國巨頭們投資和關注。
2020年3月，吉利德用49億美元收購了Forty Seven公司。這家名叫47的公司正是CD47靶點的先驅，其CD47單抗Magrolimab 通過改良的給藥方案規避血液毒性。
9月，輝瑞通過購買股票的方式投資Trillium Therapeutics約2500萬美元，後者的CD47單抗TTI-621因採用IgG1亞型同樣在規避紅細胞毒性上頗有起色。
10月，另一家免疫腫瘤學公司Surface Oncology則收到了葛蘭素史克的收購意向，據稱其CD47單抗SRF231也表現出安全性優勢。
不過這並不意味MNC們無法被超越。Magrolimab雖然能夠減輕貧血副作用，但其造成紅細胞和血小板的結合導致治療應用空間受限。TTI-621不僅親和力遠不如單抗，還無法解決血小板毒性問題，造成血小板減少的副作用。
留給CD47靶向藥物優化提升的空間仍有很大。CD47領域的國內企業紛紛摩拳擦掌希望將 First in Class收入囊中。
這在2020年9月艾伯維與天境生物的合作中可窺一斑。艾伯維不僅與天境就CD47單抗達成了最高17.4億美元裡程碑付款的合作協議，還對基於lemzoparlimab開發的兩個雙特異性抗體項目表現出濃厚興趣。協議中規定艾伯維如若行使兩個雙抗的優先談判權將向天境生物支付不少於10億美元的首付款和裡程碑付款。
天境走在了前面，但沒人甘心落後。2020年10月，國內專注於CD47靶點藥物研究的宜明昂科宣布完成禮來亞洲基金領投的2500萬美元B輪融資，創始人田同樣表示其CD47劍指First in Class。
康方生物、信達生物、恆瑞醫藥、再鼎醫藥、金賽藥業、復宏漢霖…都衝向CD47的最前列。至於誰會在下一場獲勝，讓我們拭目以待。