天境生物攜CD47最新臨床成果新登SITC國際舞臺

在生物創新藥的研發與投資領域，創新藥物的研發和審評是以臨床價值為導向的。而創新生物藥企的內在價值，則需要可靠的臨床結果來揭開。

半年前，吉利德公司以總金額49億美元收購了專注研發CD47通路抑制劑的生物技術公司FortySeven後，全球業界意識到，針對CD47-SIRPα通路的創新療法有望成為繼PD-L1之後，腫瘤免疫領域又一片豐饒的新大陸。

而作為這一賽道內最具潛力成為同類最佳療法的TJC4(lemzoparlimab)，自然就受到了全球醫藥界和國際前沿投資機構的高度關注。

今年9月，知名跨國藥企艾伯維率先與天境生物就TJC4的開發和商業化建立全球戰略合作。這項近30億美元的項目，刷新了中國創新藥企產品授權轉讓紀錄。

與此同時，明星機構也爭相來投。由高瓴資本牽頭組成的投資者財團與天境生物達成了通過私募配售(PIPE)融資4.18億美元的協議，在打破中國生物科技公司歷史獲得最大單筆投資記錄之時，也吹響了「長期價投」的號角。

如今，天境生物(IMAB.US)攜TJC4的1期劑量爬坡試驗數據亮相SITC2020大會，用亮眼的研究數據向學界展現自己的研發成果，用創新研發「裡程碑」回應全球業界和資本市場的雙重期待。

依託差異化創新實現CD47賽道「彎道超車」

對CD47進行阻斷，現已被業界公認為破壞癌細胞逃避被檢測和攻擊的最具開發前景的方法之一。而這一特性也使得CD47與PD-1一樣擁有了成為「神藥」的潛質。

據智通財經APP了解，目前全球已有超過20家生物技術公司正在開發針對CD47靶點的產品。但迄今為止，還仍未有CD47抗體藥物獲批上市。其原因在於CD47抗體藥物的研發存在一個較高的技術門檻。

由於CD47會與紅細胞進行結合，從而在治療過程中可能會產生嚴重貧血等血液學副作用，這使得CD47抗體作為癌症治療手段的研發和臨床應用受到阻礙。

這是所有CD47賽道研發公司面臨的最大的難題。此前已有全球多家藥企的CD47項目都受到此副作用的嚴重影響，有的甚至停止了開發。

即使是全球臨床進度最快的Forty Seven，也僅僅是設計了必須先低劑量再到治療劑量的方法來減少溶血性貧血，再通過和其他藥物聯合治療來加強療效。但這並未完全解決核心問題。

天境生物之所以存在「彎道超車」的可能，在於公司用相對更佳的方式解決了CD47成藥的核心問題。

實際上，天境生物從開始布局CD47藥物研發時，就深刻意識到這個副作用帶來的嚴重挑戰，因而在其研發之初就做了差異化創新設計。

其創新之處在於，天境生物通過差異化設計和針對性的篩選發現了識別CD47抗原獨特表位的單克隆抗體。經深入研究，該表位與紅細胞膜表面特殊的糖基化修飾相關，大大降低了與正常紅細胞結合，從而避免了常見的血液系統毒性和藥代動力學上的「沉沒效應」。

而此次天境生物在SITC大會上公布的TJC4(lemzoparlimab)的I期劑量爬坡試驗數據，進一步驗證了該藥在安全性和藥代動力學方面的差異化優勢。

天境生物此次公布的是lemzoparlimab單藥治療實體瘤的初步數據(20例患者)，每周給藥一次，覆蓋9個瘤種，共設置了5個劑量組：1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、20mg/kg和30mg/kg，包括該單藥治療的安全性、耐受性、藥代動力學(PK)、藥效學(PD)和抗腫瘤活性。

該數據首次證實 lemzoparlimab在人體中使用的安全性，在沒有任何預激給藥(Priming dose)的情況下，其從最低劑量(1mg/kg)至最高劑量(30mg/kg)範圍內均顯示出良好的耐受性，所有劑量組中均未觀察到溶血性貧血，最常見的不良事件包括疲勞、短暫性輕度貧血，患者血紅蛋白僅在第一次給藥後出現10%左右的一過性下降，且沒有劑量相關性。這與臨床前研究的表現基本一致。

另外，本次臨床研究中發現，lemzoparlimab在外周血CD3 + T細胞CD47受體上的佔有率(RO)呈劑量依賴性增加。每周使用lemzoparlimab 20~30 mg/kg後，外周T細胞上CD47受體的佔有率達到最大飽和度。而此次公布的數據表明，lemzoparlimab在給藥劑量抵達30mg/kg時並未出現劑量限制毒性，因此其療效不會受到毒性限制。

這一研究結果對照其他CD47單抗顯示出優勢。本屆SITC年會上，另一CD47抗體產品也公布了單藥在實體瘤患者中使用的I期臨床數據，其不良反應包括3級貧血和血小板減少症;而研究進展最快的Forty Seven的magrolimab，此前公布的數據也有17%的患者出現3級貧血。

此外，研究還展現出lemzoparlimab單藥治療實體瘤的初步療效信號。截止到2020年11月10日，入組患者中觀察到1例部分緩解(PR)、3例病情穩定(SD)。

PR病例是接受30mg/kg劑量治療的三例患者中的其中一例。據智通財經APP了解，該例PR患者為一名74歲男性，患有黑色素瘤(肝轉移)，此前經過6個月Opdivo單藥和Opdivo+Yervoy的聯合治療，經過影像學確認病情進展，入組後接受lemzoparlimab治療，在第3個周期的第一天出現疾病緩解，目前處於持續緩解階段。

當前研究觀察到的最長持續治療時間(treatment duration)為280天，入組患者接受的治療劑量療程、觀察天數及疾病進展等情況如下所示。

此前在其他CD47抗體的臨床研究中發現，CD47抗體對實體瘤的療效十分有限。儘管在項臨床試驗中僅有1例PR，但這已是迄今為止CD47抗體單藥治療實體瘤的最佳數據。至於具體的響應率數據，則需要確定劑量並擴大樣本後通過進一步臨床試驗得出。

對比目前同類CD47抗體藥物在實體瘤治療中的數據：Fortyseven的Magrolimab在20mg/kg治療實體瘤或淋巴瘤僅有5%的ORR;ALX148(高親和力SIRPα融合蛋白)在10mg/kg劑量組治療實體瘤也未觀察到響應(N=15)。

相比之下，出色的安全性以及實體瘤單藥有效性數據優勢，使得 TJC4(lemzoparlimab)成為CD47賽道內的同類最佳療法。而憑藉這一積極的臨床試驗結果，這也讓市場對該藥的未來市場潛能有了更多憧憬。

媲美PD-1 展望千億市場藍海

CD47成為腫瘤免疫治療潛在靶點的理論基礎，在於腫瘤細胞會通過高表達CD47來屏蔽巨噬細胞的吞噬功能。

其作用機理在於，CD47是一種在正常細胞中廣泛表達的膜糖蛋白，分子量約為50kDa。當CD47結合到巨噬細胞表面的SIRPα之後，會提供一種「別吃我」信號。當細胞表面的CD47蛋白表達水平較高時，巨噬細胞便會進行規避，從而避免對正常細胞造成「誤傷」。

因此只要阻斷腫瘤細胞中的CD47與巨噬細胞中的SIRPα的結合作用，啟動巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬，便可以達到抗癌的效果。

但CD47之所以被認為存在與PD-1一樣具備成為「神藥」的潛質，在於一項關鍵的研究發現。這項研究表明，CD47在多種實體瘤細胞及惡性血液瘤細胞上呈現高表達，而且其表達水平與疾病進展呈正相關。這使得CD47通路藥物在理論上可以與PD-1藥物一樣用於多類型癌症治療。

因此，在解決血液不良反應後，憑藉與PD-1相似的廣譜治療特性，CD47抗體藥物的治療市場有望達到與PD-L1市場相近的高度。

以骨髓增生異常症候群(MDS)為例，流行病學顯示，僅在美國，MDS的新發病例平均為1.5萬例/年，死亡7000例/年;急性髓系白血病(AML)的新發病例則在2.1萬例/年，死亡1.1萬例/年。以此數據推算，預期美國MDS治療市場規模將達到10-20億美元。

展望CD47抗體藥物的全球市場預期。參考全球PD-1市場，2019年全球PD-1/ PD-L1市場已超過200億美元。僅默沙東、百時美施貴寶、羅氏、阿斯利康上市的四個PD-1/PD-L1產品，2019年的累計銷售額便達到224.32億美元。

而這也意味著，CD47藥物一旦成功獲批上市，其全球潛在市場也將達到200億美元(折合人民幣1326億元)的同等規模。

從市場競爭的角度來看，據不統計，目前全球已有超過20家公司正在開發針對CD47靶點的藥物，具體涉及單抗、雙抗、融合蛋白和小分子三類，其中有10餘款已邁入臨床研究階段。

在海外，目前走在最前列的正是吉利德從Forty Seven收購而來的Magrolimab，此外Trillium、Arch Oncology和ALX Oncology等公司的CD47相關項目也在陸續推進中;而在中國，目前國內申報臨床的CD47藥物也已多達10款。

但從研發進度來看，在當前全球範圍內，涉及CD47藥物研發的整體進度較為緩慢，絕大部分仍處在臨床前和臨床I期階段。

目前臨床進度最快的當屬Fortyseven的Magrolimab。不出意外的話，該藥將會是全球最早獲得批准上市的CD47抗體藥物。但值得注意的是，由於其並未切實解決貧血的副作用以及必須和其他藥物聯用，無法作為單藥治療，所以Magrolimab很難成為同類最佳藥物。

而正如上文提到的，在採用差異化創新設計後，TJC4(lemzoparlimab)用相對更佳的方式解決了CD47成藥的核心問題，在此次SITC大會上公布的實體瘤單藥有效性數據支撐下，TJC4有望超越Magrolimab成為賽道內的「同類最佳」。

隨著近年來天境生物不斷加強國際交流與合作，其隱藏在CD47研發管線背後巨大的發展潛力不斷被挖掘，這家成立僅有4年的創新藥研發公司越來越受到全球業界和資本市場的青睞。

創新研發獲業界和投資機構「雙重背書」

一直以來，天境生物都堅信「創新藥物的研發是以臨床價值為導向的」，而在公司從創新到價值的轉變過程中，國際交流與合作一直都佔據著相當重要的位置。

從成立之初到現在，天境生物與全球範圍內眾多企業建立了合作關係。此外，公司在通過自主開發和引進項目構建具有高度差異化的創新產品管線的同時，還積極對外授權資產，通過合作將產品推向全球，並獲得繼續開發的資金，以形成良性循環。

2019年9月，天境生物與默沙東達成合作，開展TJC4(lemzoparlimab)和PD-1藥物Keytruda聯合用藥的臨床I期試驗。值得注意的是，天境生物是目前默沙東在CD47通路研究領域的唯一合作夥伴。

今年9月，天境生物宣布與跨國藥企艾伯維達成總價值近30億美元的戰略合作，同樣引發了全球關注。

智通財經APP了解到，兩家公司宣布就天境生物正在開發的CD47單抗TJC4(lemzoparlimab)達成戰略合作，艾伯維從天境獲得該藥在中國大陸、中國香港和中國澳門以外國家或地區的開發和商業化權益。

這項交易包括1.8億美元的首付款、首筆裡程碑付款2000萬美元，後續最高可達17.4億美元的裡程碑付款，以及上市後基於全球淨銷售額的兩位數比例的分級特許權使用費。協議還授予未來雙方在CD47相關治療方案方面擴展合作的權利。

不難看出，先後與默沙東和艾伯維的強強合作，充分說明了兩家跨國同行對於天境生物在CD47研發領域的高度認可，更是驗證了公司巨大的投資潛力。

就在宣布與艾伯維合作的當天，天境生物還同時公告，已達成通過私募配售(PIPE)融資4.18億美元的協議。此次投資者財團由高瓴資本牽頭，GIC(新加坡政府投資公司)作為重要投資人，另外還包括多家知名的亞洲和美國生物科技投資基金。

據悉，這是過去五年全球生物科技領域最大的融資(不包括有戰略投資的融資)，同時也是目前中國國內的生物科技公司歷史獲得的最大的單筆投資。這不僅將為天境生物帶來持續研發所需的資金，而且這些戰略投資者也將為公司的發展起到至關重要的作用。

天境生物在一級市場大受歡迎，在二級市場同樣是投資者眼中的「香餑餑」。據智通財經APP觀察，自今年1月登陸納斯達克以來，天境生物股價一路走高，已從上市時的每股14美元一路攀升至最高47美元，成為今年股價累計漲幅最大的中國生物技術公司之一。

可見，經過長期的市場磨合，投資者已經對天境生物的投資潛力有了深刻的認知。目前隨著TJC4(lemzoparlimab)的創新研發到達關鍵性節點，天境生物正式進入到創新研發推動估值增長的良性價值釋放模式中。待未來天境生物研發管線相繼落地，公司估值也定會隨之水漲船高。