隨著免疫學的突破性進展，以PD-1/PD-L1單抗、CTLA-4抑制劑、CAR-T療法為代表的免疫療法顛覆了腫瘤的治療格局。而這些療法都是利用激活適應性免疫軍隊T細胞來發揮清除腫瘤細胞作用。
近些年來，基礎研究發現，腫瘤微環境中先天免疫軍隊巨噬細胞在腫瘤免疫治療中也發揮重要作用。
如何激活這些巨噬細胞抗腫瘤活性成為免疫學家一直以來努力的方向，當巨噬細胞免疫檢查點CD47/信號調節蛋白α（SIRPα）信號通路被發現時，免疫學家們看到了希望。
為逃避人類免疫系統的檢測和攻擊，癌細胞變得越來越狡猾，它們學會了偽裝，從而能夠避免自己在巨噬細胞（一種免疫細胞）吞噬的過程中被「吃掉」。癌細胞會通過表達CD47信號來躲避巨噬細胞。CD47 是一種細胞表面受體，可與信號調節蛋白α（SIRPɑ）相結合，向巨噬細胞發出「不要吃我」的信號。
今年第35屆癌症免疫治療學會年會（SITC 2020），因疫情以線上大會的形式舉行。雖然改成線上但各企業公布的最新研發成果含金量絲毫未減。
其中就以熱門免疫靶點CD47的臨床數據最為引人注目。且因其被譽為繼PD-(L)1後，下一個攻克癌症的重磅「希望」，而成為各大製藥巨頭爭相布局的新賽道。
首次公布的「關鍵療效」臨床數據
作為這個賽道裡備受關注的天境生物，自9月與艾伯維達成了近30億合作，更引起了業內外的廣泛討論。
在此次SITC 2020，天境生物首次以學術海報形式（海報編號385）向外界公布了其自主研發的CD47單克隆抗體lemzoparlimab（TJC4）用於治療復發或難治性實體瘤和淋巴瘤的美國1期臨床研究（NCT03934814）的初步結果。
Lemzoparlimab的1期臨床試驗是一項開放性、多中心、多劑量的研究。分為兩個部分，
第一部分包括單藥劑量遞增以及後續兩項聯合用藥劑量遞增研究（1b部分與派姆單抗聯用，1c部分與利妥昔單抗聯用）；第二部分則是兩項聯合用藥治療的隊列擴展研究。
共入組20例晚期實體瘤患者，覆蓋9個瘤種，設置了5個劑量組：1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、20mg/kg和30mg/kg。
此次公布的lemzoparlimab單藥治療臨床研究結果顯示：
① 有效性，在實體瘤患者中觀察到初步療效信號
截止到2020年11月10日，已經初步觀察到Lemzoparlimab的治療響應，出現1例PR、3例SD。
該例部分緩解（PR）的患者是接受30mg/kg劑量治療的三例患者中的其中一例；
為74歲男性，患有黑色素瘤（肝轉移），此前經過6個月Opdivo單藥和Opdivo+Yervoy的聯合治療，經過影像學確認病情進展，入組後接受lemzoparlimab治療，在第3個周期的第一天出現疾病緩解，目前處於持續緩解階段。近幾年來，如何解決免疫療法耐藥問題，成為了學術界和製藥界的研究熱點。而通過CD47單抗似乎找到了一定的答案。
② 研究還證明在中至高劑量，lemzoparlimab單劑注射的藥代動力學特徵呈線性，無明顯抗原「沉沒效應」。
③ 對於CD47此前最難突破的安全障礙，天境生物首次對外公布數據，證實了lemzoparlimab在人體中使用的安全性。
在沒有任何預激給藥（Priming dose）的情況下，其從最低劑量（1mg/kg）至最高劑量（30mg/kg）範圍內均顯示出良好的耐受性，所有劑量組中均未觀察到溶血性貧血。最常見的不良事件包括疲勞、短暫性輕度貧血，患者血紅蛋白僅在第一次給藥後出現10%左右的一過性下降，無劑量限制性毒性（DLT）事件發生，這與臨床前研究的表現基本一致。
Lemzoparlimab研究的主要研究者、範德堡大學Jordan Berlin博士表示：「Lemzoparlimab的1期臨床試驗獲得的安全性和耐受性研究結果令我們感到非常鼓舞。該研究結果顯示了其作為一種高度差異化的CD47抗體用於治療多種癌症的前景。」
全球巨頭爭相布局的熱門賽道
雖然全球範圍尚無CD47單抗獲批上市，但據不完全統計，目前全球約有超過20家公司正在開發針對CD47或其配體SIRPα的藥物，包括單抗、雙特異性抗體、融合蛋白和小分子，其中10多款進入臨床研究階段，最快的在臨床II期。
包括，
2020年3月，吉利德49億美元收購CD47靶點先驅公司Forty Seven，獲得其此前領域內研究進展最快的magrolimab，但因「嚴重貧血」副作用對研究有一定影響；9月，艾伯維30億美元與天境生物CD47單克隆抗體lemzoparlimab（TJC4）的開發和商業化達成全球戰略合作，因在研發的開始就做了差異化設計，成功避免了嚴重貧血等副作用；9月，輝瑞通過約2500萬美元股票方式投資Trillium Therapeutics的CD47單抗TTI-621，因採用IgG1亞型在規避紅細胞毒性上有起色；10月，葛蘭素史克意向收購Surface Oncology，因其CD47單抗SRF231也宣稱有一定安全性優勢。
而中國的CD47領域已成為後PD-1時代競爭最為激烈的賽場。在此領域布局的除了天境生物還包括康方生物、信達生物、恆瑞醫藥、再鼎醫藥、金賽藥業、復宏漢霖等。
在這個競爭激烈的熱門賽道，天境生物作為中國創新藥企能進入國際舞臺競爭，包括與艾伯維的合作也刷新了中國生物製藥企業向海外授權交易的歷史最大金額。除了CD47單抗確實是一款非常有潛力的免疫療法，lemzoparlimab的差異化研發優勢也功不可沒。
很多實體腫瘤和血液腫瘤（急性髓細胞白血病、骨髓增生異常症候群、急性淋巴瘤白血病、慢性髓細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤等）均高表達CD47。
此次SITC會議上，信達與康方也公布了CD47抗體的早期數據。信達的CD47抗體Letaplimab治療晚期實體瘤爬坡到30mg/kg，20例患者中觀察到幾例較長時間的SD，未觀察到響應。康方的CD47抗體治療晚期實體瘤/淋巴瘤已經爬坡到10mg/kg，正在準備20mg/kg隊列給藥，計劃爬坡至45mg/kg。目前披露的效果為3mg/kg以上隊列達到100%受體佔位。
目前來看天境生物CD47抗體治療實體瘤率先觀察到響應，且無血液毒性，差異化CD47「同類最優」潛力呼之欲出。
目前Lemzoparlimab在中國的臨床研究也正同步進行。
2019年7月，國家藥審中心（CDE）批准天境生物在國內開展lemzoparlimab治療復發或難治性急性髓細胞白血病（r/rAML）、骨髓增生異常症候群（MDS）的I期臨床試驗；2020年9月，批准其臨床研究的適應症拓展至復發或難治性晚期淋巴瘤。
這是lemzoparlimab在中國獲批的首個國際多中心臨床試驗，天境希望能夠實現lemzoparlimab在全球的同步開發上市。
此外，天境生物也在美國推進lemzoparlimab與Keytruda（派姆單抗）聯合治療實體瘤，以及和Rituxan（利妥昔單抗）聯合治療淋巴瘤的研究。以及跟艾伯維合作後，會與其全球領先的venetoclax (Venclexta)開展聯合開發方案。
此次數據發布為CD47靶點的下一步研發提供了有力的科學支持。
參考PD-(L)1的研發軌道，CD47抗體的聯用毋庸置疑將會是各大企業下一個必爭之地。聯合用藥或將產生1+1>2的更大效應，為腫瘤治療帶來新的希望。
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