造成DNA損傷的因素
2020-10-18 李老師談生化DNA是細胞的傳家寶，由親代傳給子代，子子孫孫，無窮盡焉。理論上說，每個生物體內都有可能有某一條DNA鏈來自古老的先祖（雖然機率很低）。在DNA鏈不斷使用和傳遞的過程中，難免會有損傷。
DNA損傷的原因很多，大致可分為環境作用（外源性損傷）與自發損傷（內源性損傷）兩大類。環境因素又可分為物理因素、化學因素和生物因素三種。
常見的物理因素主要是紫外線和電離輻射兩類。紫外線通常根據波長分為三類：UV-C（190-290 nm），UV-B（290-320 nm）和UV-A（320-400nm）。DNA的吸收峰在260 nm處，所以起主要作用的是UV-C。陽光由5.1％的UV-A，0.3％的UV-B，62.7％的可見光和31.9％的紅外線組成，因為有害的UV-C大部分被臭氧層除去了。
紫外線主要使相鄰兩個嘧啶形成二聚體，阻礙DNA的複製和轉錄。現在認為紫外線輻射是人類皮膚癌的主要原因。最典型的紫外線損傷是胸腺嘧啶二聚體，又有CPD和PP等不同結構。
電離輻射（IR）包括α、β、γ射線和X-射線等，可以直接轟擊破壞DNA，也可以通過對水的電離作用產生羥自由基，間接造成DNA斷裂、鹼基脫落、雜環破裂等損傷。因為DNA分子很小，所以被直接擊中的機率較低，間接損傷約佔輻射損傷的65％。
可造成DNA損傷的化學因素很多。烷化劑（alkylating agent）具有活潑烷基，可轉移到鹼基或磷酸上，如硫酸二甲酯、甲磺酸甲酯（MMS）、芥子氣等。鳥嘌呤的O6和N7最易烷化，導致錯配(GT)或脫落。磷酸三酯不穩定，易斷裂。雙功能烷化劑可造成交聯，稱為交聯劑（crosslinking agent，圖B）。某些烷化劑如環磷醯胺（cyclophosphamide）可用於化療。
鹼基或核苷類似物，如5-氟尿嘧啶（FU）、5-溴尿嘧啶（BrdU）、6-巰基嘌呤等，可競爭抑制核苷酸合成或摻入核酸導致錯配。亞硝酸鹽可引起鹼基脫氨，亞硝胺氧化後生成烷化劑和自由基。
還有一類化學物質稱為代謝活化化合物，經肝臟混合功能氧化酶（細胞色素P450）催化形成活潑的烷化劑或環氧化物等，與核酸作用，造成突變。如芳香胺、多環芳烴（PAH）等。苯並芘（Benzopyrene，圖D）是致癌性最強的多環芳烴之一。菸草煙霧中就含有大量芳香胺和多環芳烴。
黃麴黴毒素（aflatoxin）也是代謝活化的致癌物，其中黃麴黴毒素B1效果最強。被動擴散進入細胞後，黃麴黴毒素B1（圖F）被P-450複合物代謝為活性形式黃麴黴毒素B1-8,9-環氧化物，然後與鳥嘌呤N7加成，削弱糖苷鍵，導致脫嘌呤。
以上物理及化學因素統稱誘變劑。生物因素主要是可誘發腫瘤的腫瘤病毒，其機制有多種，包括促進癌基因表達、抑制抑癌基因、促進某些細胞增殖等。
DNA的自發損傷包括複製時產生的錯誤、鹼基互變異構、鹼基脫氨及丟失等。複製時發生鹼基錯配的機率雖然很低，但仍有個別錯配鹼基逃脫校對甚至MMR機制。當模板有損傷時，跨損傷合成（TLS）聚合酶保真度低，是自發突變的重要來源。此外，還有拓撲異構酶產生的錯誤，尿嘧啶摻入等。
鹼基存在自發的酮與烯醇式結構的互變異構，可以造成鹼基錯配。例如腺嘌呤形成A＝NH結構時可形成A=C對，鳥嘌呤形成G－OH結構時可形成GT三鍵配對。
含氨基的鹼基會自發脫氨，結果是C-U，A-I（次黃嘌呤），G-X（黃嘌呤）。有趣的是，鹼基脫氨在單鏈時發生的頻率比雙鏈時要高得多，所以在複製、轉錄和重組過程中的瞬時單鏈狀態會加劇這種損傷，並且在修復前即產生突變效果。
在所有鹼基中，5-甲基胞嘧啶脫氨頻率最高，而且產生的G：T鹼基對是由作用較慢的錯配修復（MMR）負責糾正。散在的CpG序列容易被胞嘧啶5-甲基轉移酶作用，脊椎動物的CpG胞嘧啶約有70%-80%被甲基化。由其脫氨產生的GC→AT鹼基轉換佔人類遺傳疾病點突變的三分之一。
鹼基還會發生丟失。大腸桿菌每代大約丟失一個嘌呤，哺乳動物細胞每天大約丟失一萬個。相對來說，嘧啶的N-糖苷鍵較為穩定，丟失機率只有嘌呤的1／20。無鹼基位點是不穩定的，容易發生β-消除反應而造成單鏈斷裂（SSB）。
活性氧（ROS）也能造成DNA損傷。活性氧自由基可以進攻鹼基上的雙鍵，導致開環反應等，還可以破壞磷酸核糖骨架，造成單鏈斷裂。這與電離輻射比較類似。據估計，活性氧在哺乳動物細胞中每小時可造成2300條單鏈斷裂。
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