【英國《醫學快訊》網站2020年12月31日文章】題：SARS-CoV-2的特殊變種及疫苗的獨特敏感性研究。
免疫系統成分中有不同基因變異的個體，對SARS-CoV-2的免疫反應往往非常不同，對疫苗也會有不同的反應。同樣，新出現的SARS-CoV-2變種在相同的免疫系統中會引發不同的免疫反應。在處理實際更複雜的情況時，我們必須同時考慮上述所有方面的潛在變化。
我們最近討論了幾個新發現的控制Sars易感性免疫基因變異的來源，例如，攜帶尼安德特人基因DPP4或刺突蛋白裂解蛋白酶TMPRSS2歷史變種的現代人感染嚴重新冠病毒的風險似乎很高，其他變異（如東亞常見的高表達的TMEM1B基因，或硫酸肝素合成途徑的基因）有助於解釋某些人群中COVID-19的嚴重程度不成比例的原因。
近期發表在《自然免疫學》(Nature Immunology)和《科學》(Science)雜誌上的兩篇論文，對興起的基因列表進行了擴展，進一步涵蓋了病毒或疫苗引發的抗體結構變異，這些變異包括對豐富無巖藻糖基化（IgG1亞類）的anti-RBD（表面刺突蛋白受體結合域）進行特殊翻譯後修飾，本質上意味著，由於某種原因，無巖藻糖基化抗體在關鍵結構位置缺少巖藻糖分子的添加。
Y形分子的臂是被稱為稱為Fab區的可變區，包含與病毒刺突蛋白相互作用的表位，單個鹼基區域包含恆定的Fc片段，糖基化修飾懸掛在可能包含巖藻糖N297位置上。在近乎分形的特異性中，這種糖型試劑盒也具有與母體抗體相似的雙觸角結構，規模小很多，由各種糖（而非胺基酸）組成。巖藻糖本身懸掛在聚合糖型的莖部，就像這些聚糖反過來懸掛在抗體上。
對於熟悉翻譯後修飾（被稱為泛素化）相關類型的人來說，N-聚糖鍵形成一種類似於泛素的代碼。泛素代碼由各種磷酸化或乙醯化尿素，SUMOs或NEDDs的線性和分支亞基組成，而N-聚糖密碼由七糖核心組成，可進一步擴展為核心巖藻糖、末端半乳糖（Gal）、末端唾液酸（Sia），並通過選擇性的酶促糖基化反應將GlcNAc一分為二。
這些新論文的作者發現，重症SARS-CoV-2患者（尤其是男性患者），帶有無巖藻糖基化Fc聚糖的IgG1抗體的可能性增加。無巖藻糖基化的最終結果被證實增強其與免疫活化的Fcγ受體FcγRIIIA的相互作用和結合，這會增加單核細胞產生的細胞因子（如白介素6和TNF）。應當注意的是，人IgG的標準Fc受體包括活化受體（FcγRI，FcγRIIA，FcγRIIC，FcγRIIIA和FcγRIIIB）和抑制性受體（FcγRIIB）。大多數免疫效應細胞同時表達激活和抑制FcγRs，因此IgG相互作用的最終結果通常可以預測為特異性激活和抑制IgG受體結合親和力的比值。
作者發現這種物質的方法是，首先使用蛋白質純化和胰蛋白酶消化從患者的血清中分離出相關的IgG，然後使用與串聯質譜聯用的納米級液相色譜來表徵潛在糖基化的位點。但作者真正想得到的是一個更定量的描述，即受體結合在多大程度上受脂肪醯化的影響，為此，現已提供了各種經過實踐檢驗的生物物理技術，包括表面等離子共振（SPR），等溫滴定量熱法（ITC），微量熱泳動（MST）和生物膜層反射光幹涉（BLI）。
《自然》雜誌論文的作者選擇使用生物膜層反射光幹涉，這種方法可以把生成結合的圖表（以納米為單位）作為時間的函數，從中獲得動力學常數。BLI是一種無標記的光學技術，用於分析從兩個表面反射的白光的幹涉圖案，一個是生物傳感器尖端上的固定蛋白層，另一個是內部參考。當固定在生物傳感器針尖表面的配體與溶液中的分析物結合時，幹擾模式會發生變化，可實時測量。
人們發現無巖藻糖基化的IgG對FcγRIIIa的親和力增加了20–40倍。這有助於解釋觀察到的表達FcγRIIIA的前線肺清除劑（即肺泡巨噬細胞）轉變為抗體依賴性細胞吞噬作用的激活狀態。在急性呼吸窘迫症候群（ARDS）患者的抗尖峰反應中發現Fc巖藻糖基化水平降低，但其他研究在幾種癌症中都發現了高水平的巖藻糖基化。在嘗試產生高滴度的恢復性免疫球蛋白治療時，重點是使用富含巖藻糖基化anti-SARS-CoV-2抗體的血漿。 儘管針對病毒形成的無巖藻糖基化IgG通常介導更強的FcγRIIIa反應，但它們通常會放大細胞因子風暴和免疫病理學（反應）。
雖然許多有助於構建聚糖鏈的基因變體，例如巖藻糖基轉移酶FUT2，可能會在患者反應中發揮作用，但更緊迫的問題可能是人們對疫苗抗體反應的差異。 好消息是，輝瑞新mRNA疫苗的實際序列全面公開， 一個叫Bert Hubert的人最先嘗試了解密。
疫苗代碼的主要區別在於，尿嘧啶已被1-甲基-3'-假尿嘧啶取代，後者被標記為Ψ。儘管Ψ不會引起免疫系統的不適，但它做為一種正常的尿嘧啶仍然被細胞的翻譯、轉錄和複製機制所認可。另一個奇怪的特徵是取代兩個脯氨酸來穩定尖峰結構，以及在主尖峰序列前後部署特殊的5』和3』非翻譯區。Bert已經承諾在幾天內發布第二次深入調查該序列，正讓很多人焦急地等待。
原創文章，轉載請註明出處