醫谷微信號：yigoonet
醫谷訊，昨日（10月15日），為推進化學藥品注射劑仿製藥質量和療效一致性評價工作，國家藥監局官網同時發布《化學藥品注射劑仿製藥質量和療效一致性評價技術要求（徵求意見稿）》（以下簡稱《技術要求》）《已上市化學藥品注射劑仿製藥質量和療效一致性評價申報資料要求（徵求意見稿）》（以下簡稱《申報資料要求》）兩份文件，向社會公開徵求意見，旨在推進化學藥品注射劑仿製藥質量和療效一致性評價工作。
多個方面明確一致性評價要求
《技術要求》對參比製劑、處方工藝技術、原輔包質量控制技術、質量研究與控制技術、穩定性研究技術、特殊注射劑一致性評價、改規格注射劑、藥品說明書、藥品標準等多個方面明確了相關要求。
例如，《技術要求》提出，注射劑中輔料種類和用量通常應與參比製劑（RLD）相同，輔料的用量相同是指仿製藥輔料用量為參比製劑相應輔料用量的95%—105%，如附帶專用溶劑，應與參比製劑的專用溶劑處方一致。
再如在改規格注射劑方面，《技術要求》要求應結合參比製劑規格的上市情況，充分論證改規格的科學性、合理性和必要性，注射劑規格應在其使用說明書規定的用量範圍內，在適應症相同的情況下，不得改變注射劑原批准的用法用量或適用人群，其規格一般不得小於單次最小給藥劑量，也不得大於單次最大給藥劑量。
這些品種無需做一致性評價
《技術要求》明確，氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、注射用水、部分放射性藥物（如鎝〔99mTc〕）等品種無需開展一致性評價，但是需進行質量提升研究，滅菌工藝、濾器與包材選擇（含相容性研究）等應符合相關技術要求。
目前僅12品種過評
注射劑由於其給藥特點，其一直被視為風險程度較高的品種之一。2018年4月，國家藥品監督管理局發布的《國家藥品不良反應監測年度報告（2017年）》顯示，按劑型統計，2017年化學藥品不良反應/事件報告中，注射劑佔66.7%、口服製劑佔30.3%。並且在國內的仿製藥市場中，注射劑相比口服製劑的份額更大，佔比近60%。
早在2017年12月，國家藥監局藥品評審中心就曾發布《已上市化學仿製藥（注射劑）一致性評價技術要求（徵求意見稿）》。不過，因為種種原因，在發布這一版《徵求意見稿》之後，化學仿製藥注射劑一致性評價一直未有新進展。同時，由於過評難度大，目前注射劑一致性評價進展不快。截至10月9日，僅12個注射劑有企業通過或視同通過一致性評價，不過隨著越來越多的參比製劑發布，注射劑一致性評價工作正在提速，目前已有291個注射劑公布了參比製劑。
有分析機構分析認為，此次發布的一致性評價技術要求（徵求意見稿），一方面，有利於推動國內化學仿製藥的立項從「仿標準」到「仿品種」升級，建立和健全注射劑仿製研發的風險質控體系，全面提升我國注射劑仿製藥的質量水平。另一方面，注射劑一致性評價工作的推進也為之後注射劑納入帶量採購進行了鋪墊，參與帶量採購的注射劑品種數量也將逐步提升，未來這一市場將面臨價格調整。
附化學藥品注射劑仿製藥質量和療效一致性評價技術要求
（徵求意見稿）
一、總體要求
申請人應全面了解已上市注射劑的國內外上市背景、安全性和有效性數據、上市後不良反應監測情況，評價和確認其臨床價值。
二、參比製劑
申請人應按照國家局發布的《化學仿製藥參比製劑遴選與確定程序》選擇參比製劑，參照本技術要求和國內外相關技術指導原則開展一致性評價研究工作。
三、處方工藝技術要求
（一）處方
注射劑中輔料種類和用量通常應與參比製劑（RLD）相同。輔料的用量相同是指仿製藥輔料用量為參比製劑相應輔料用量的95%—105%。如附帶專用溶劑，應與參比製劑的專用溶劑處方一致。
申請人可以提交與參比製劑抑菌劑、緩衝劑、pH調節劑、抗氧劑、金屬離子絡合劑不同的處方，但需標註不同之處，闡述選擇的理由，並研究證明上述不同不影響所申請產品的安全性和有效性。
輔料的濃度或用量需符合FDA IID資料庫限度要求，或提供充分依據。
過量投料建議參考ICH Q8相關要求。
（二）生產工藝
1.工藝研究
注射劑滅菌/無菌工藝的研究和選擇應參考國內外滅菌/無菌工藝驗證指導原則進行。
按相關指導原則開展工藝研究，確定生產工藝關鍵步驟和關鍵工藝參數。注意以下方面：
（1）為了有效控制熱原（細菌內毒素），需加強對原輔包、生產過程等的控制，注射劑生產中不建議使用活性炭。
（2）根據生產工藝進行過濾器相容性研究。根據溶液的特點和生產工藝進行矽膠管等直接接觸藥液容器的相容性研究。
（3）如參比製劑存在過量灌裝，仿製藥的過量灌裝宜與參比製劑保持一致，如不一致需提供合理性論證。
2.工藝驗證
（1）滅菌/無菌工藝驗證
對於終端滅菌藥品，至少進行並提交以下驗證報告：
藥品終端滅菌工藝驗證；
直接接觸藥品的內包材的除熱原驗證或供應商出具的相關證明資料；
包裝系統密封性驗證，方法需經適當的驗證；
保持時間（含化學和微生物）驗證。
對於無菌灌裝產品，至少進行並提交以下驗證報告：
除菌工藝的細菌截留驗證；
如不採用過濾除菌而採用其他方法滅菌，提供料液/大包裝藥的滅菌驗證；
直接接觸無菌物料和產品的容器密封系統的滅菌驗證；
直接接觸產品內包材的除熱原驗證或供應商出具的相關證明資料；
無菌工藝模擬試驗驗證，並明確試驗失敗後需要採取的措施；
包裝系統密封性驗證，方法需經適當的驗證；
保持時間（含化學和微生物）驗證。
（2）生產工藝驗證
提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告。
3.滅菌/無菌工藝控制
基於產品開發及驗證結果，確定滅菌/無菌工藝控制要求，如滅菌參數（溫度、時間、裝載方式）/除菌過濾參數（除菌濾器上下遊壓差、濾器使用時間/次數、濾器完整性測試等），生產關鍵步驟的時間/保持時間。
對採用除菌過濾工藝料液的除菌過濾前微生物負荷進行常規中控監測；對採用殘存概率滅菌工藝料液的滅菌前微生物負荷進行常規中控監測；對採用過度殺滅工藝料液的滅菌前微生物負荷可以進行放寬頻率的監測。
4.註冊批樣品批量參照發布的《化學仿製藥註冊批生產規模的一般性要求（試行）》執行。
同時應提交註冊批批生產記錄及生產工藝信息表。
四、原輔包質量控制技術要求
（一）原料藥
製劑生產商需結合原料藥生產工藝，根據現有指導原則和相關文件（含國家局2008年7號文）對原料藥的質量進行充分研究與評估，必要時修訂有關物質檢查方法，增加溶液澄清度與顏色、溶劑殘留、細菌內毒素、微生物限度等檢查，並提供相關的驗證資料，以滿足注射劑工藝和質量的控制要求；同時需關注對元素雜質和致突變雜質的研究和評估。
製劑生產商需根據注射劑持續穩定生產的需要，對原料藥來源和質量進行全面的審計和評估，在後續的商業化生產中保證供應鏈的穩定。如發生變更，需進行研究並按相關技術指導原則進行研究和申報。
（二）輔料
輔料應符合注射用要求，制定嚴格的內控標準。除特殊情況外，應符合現行中國藥典要求。
（三）直接接觸藥品的包裝材料和容器
注射劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應符合國家局頒布的包材標準，或USP、EP、JP的要求。
根據藥品的特性和臨床使用情況選擇能保證藥品質量的包裝材料和容器。
按照《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（試行）》、《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（試行）》、《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則（試行）》等相關技術指導原則開展包裝材料和容器的相容性研究。
根據加速試驗和長期試驗研究結果確定所採用的包裝材料和容器的合理性，建議在穩定性考察過程中增加樣品倒置等考察，以全面研究內容物與膠塞等密封組件的相容性。
注射劑使用的包裝材料和容器的質量和性能不得低於參比製劑，以保證藥品質量與參比製劑一致。
五、質量研究與控制技術要求
（一）建議根據產品特性和相關技術指導原則科學設計試驗，提供充分的試驗資料與文獻資料。
（二）根據目標產品的質量概況（QTPP）確立製劑的關鍵質量屬性（CQA），通常注射劑的CQA包括但不限於以下研究：性狀、鑑別、復溶時間、分散時間、粒徑分布、復溶溶液性狀、溶液澄清度、溶液顏色、滲透壓/滲透壓比、pH值/酸鹼度、水分、裝量、裝量/重量差異、含量均勻度、可見異物、不溶性微粒、細菌內毒素、無菌、元素雜質、殘留溶劑、有關物質（異構體）、原料藥晶型/粒度、含量等。
1.有關物質
重點對製劑的降解產物進行研究，包括原料藥的降解產物或者原料藥與輔料和/或內包材的反應產物。原料藥的工藝雜質一般不需要在製劑中進行監測或說明。
根據產品的特點，按照相關技術指導原則以及國內外藥典的收載情況，科學合理的選擇有關物質檢查方法，並進行規範的方法學驗證。
結合相關技術指導原則要求，參考參比製劑的研究信息和國內外藥典收載的雜質信息，制定合理的有關物質限度。
2.異構體
對於存在幾何異構體和手性異構體等情況，根據產品特點和生產工藝等方面的研究，確定是否訂入標準。
3.致突變雜質
根據相關文獻、參比製劑的情況，通過對生產工藝、產品降解途徑的分析，判斷是否可能產生潛在的致突變雜質，必要時進行針對性的研究，根據研究結果按照相關技術指導原則進行控制。
4.元素雜質
根據ICH Q3D的規定，通過科學和基於風險的評估來確定製劑中元素雜質的控制策略，包括原輔包、生產設備等可能引入的元素雜質。
（三）自研產品應與參比製劑進行全面的質量對比（含雜質譜對比），保證自研產品與參比製劑質量一致。參比製劑原則上應提供多批次樣品的考察數據，考察與一致性評價緊密相關的關鍵質量屬性。
六、穩定性研究技術要求
注射劑穩定性研究內容包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，必要時應進行中間條件試驗考察。對低溫下可能不穩定的注射劑建議進行低溫試驗和凍融試驗。依據參比製劑說明書進行臨床配伍穩定性研究，對於穩定性差的產品，臨床配伍穩定性研究應至少包括兩批自製樣品（建議其中一批為近效期樣品），其他產品可採用一批自製樣品；若在臨床配伍過程中質量發生顯著性變化，需與參比製劑進行有針對性的對比研究，證明其變化幅度與參比製劑等同。
參照ICH Q1B要求進行光照穩定性研究。
注射劑穩定性研究的加速試驗、長期試驗應在符合GMP條件下進行，可綜合考慮申報注射劑產品的特點，如產品規格、容器、裝量、原輔料濃度等，按照相關技術指導原則設計穩定性研究方案，考察在貯藏過程中易發生變化的，可能影響製劑質量、安全性和/或有效性的項目。若注射劑處方中含有抗氧劑、抑菌劑等輔料，在穩定性研究中還要考察這些輔料含量的變化情況。穩定性考察初期和末期進行無菌檢查，其他時間點可採用包裝系統密封性替代。包裝系統密封性可採用物理完整測試方法（例如壓力/真空衰減等）進行檢測，並進行方法學驗證。一般應提供不少於6個月的穩定性研究數據。
根據穩定性研究結果，參考參比製劑信息確定貯藏條件，仿製藥的穩定性應不低於參比製劑。
申請人需提交穩定性研究方案和承諾。穩定性研究方案至少包括樣品批次、樣品數量、試驗地點、放置條件、取樣時間點、考察指標、分析方法及可接受限度。通常，承諾批次的穩定性試驗方案與申報批次的方案相同，若有變化，需提供科學合理的理由。申請人需承諾在產品獲得批准後，繼續對工藝驗證批進行穩定性考察；商業化批量發生變化時，需對最初通過生產驗證的3批商業化規模生產的產品進行穩定性試驗。
七、特殊注射劑一致性評價的基本考慮
特殊注射劑（如脂質體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑等）一致性評價在按照上述技術要求開展研究的同時，還需根據特殊注射劑的特點，參照FDA、EMA發布的特殊製劑相關技術要求，科學設計試驗。建議關注以下問題：
（一）處方工藝
處方原則上應與參比製劑一致，建議對輔料的型號及可能影響注射劑體內行為的輔料的CQA進行研究。
特殊注射劑的生產工藝可能影響藥物體內行為，需深入研究；對於採用無菌工藝生產的特殊注射劑，需特別注意各生產步驟的無菌保證措施和驗證。
註冊批和商業批的生產工藝及批量原則上應保持一致。
（二）質量研究
考察的關鍵質量屬性可能包括但不限於以下內容：理化性質（如性狀、黏度，滲透壓摩爾濃度，pH值/酸鹼度等），Zeta電位，粒子形態，粒徑及分布（如D10，D50，D90等），體外溶出/釋放行為，游離和結合藥物，藥物晶型和結晶形態。
原則上應提供至少3批次參比製劑樣品的質量對比考察數據。
（三）BE/臨床試驗的考慮
應採用商業批量的樣品進行BE試驗和/或臨床試驗。
對於FDA或EMA已公布指導原則的特定注射劑品種，建議參照其技術要求開展與參比製劑的對比研究。
八、改規格注射劑的基本考慮
改規格注射劑係指與參比製劑不同規格的注射劑。應結合參比製劑規格的上市情況，充分論證改規格的科學性、合理性和必要性。注射劑規格應在其使用說明書規定的用量範圍內，在適應症相同的情況下，不得改變注射劑原批准的用法用量或適用人群，其規格一般不得小於單次最小給藥劑量，也不得大於單次最大給藥劑量。
九、藥品說明書的擬定
申請人需檢索並追蹤參比製劑說明書的變更情況，參考最新版參比製劑說明書，合理擬定一致性評價藥品說明書。
十、藥品標準
藥品註冊標準收載檢驗項目少於藥典規定或質量指標低於藥典要求的，應執行藥典規定。
十一、無需開展一致性評價的品種
氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、注射用水、部分放射性藥物（如鎝〔99mTc〕）等品種無需開展一致性評價，需進行質量提升研究，滅菌工藝、濾器與包材選擇（含相容性研究）等應符合相關技術要求。
參考文獻：
1.ICH Steering Committee, Harmonised Tripartite Guideline Q8: Pharmaceutical Development. August, 2009
2.ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline Q1A: Stability Testing of New Drug Substances and Products. 2003
3.ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline Q3D: Guideline for Elemental Impurities. 2014
4.ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline M7: Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk. 2017
5.國家食品藥品監督管理總局.《化學藥品新註冊分類申報資料要求（試行）》（2016年第80號）
6.化學藥品注射劑基本技術要求（試行）(國食藥監注〔2008〕7號)
7.國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心.《滅菌/無菌工藝驗證指導原則》（徵求意見稿）（2013年8月）
8.國家藥品監督管理局.《除菌過濾技術及應用指南》（2018年第85號）
9.國家食品藥品監督管理總局.《化學藥物（原料藥和製劑）穩定性研究技術指導原則（修訂）》（2015年第3號）
10.國家食品藥品監督管理總局.《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（試行）》（國食藥監注〔2012〕267號）
11.國家食品藥品監督管理總局.《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（試行）》（2015年第40號）
12.國家食品藥品監督管理總局.《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則（試行）》（2018年第14號）
13. 國家藥品監督管理局藥品審評中心.《化學仿製藥註冊批生產規模的一般性要求（試行）》（2018年6月）
14. 國家藥品監督管理局.《化學仿製藥參比製劑遴選與確定程序》（2019年第25號）
15. 國家食品藥品監督管理局.《關於加強藥用玻璃包裝注射劑藥品監督管理的通知》(食藥監辦注〔2012〕132號)
16.Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Office of Pharmaceutical Quality. Manual of Policies and Procedures (MAPP), Policy and Procedures, 5040.1, Product Quality Microbiology Information in the Common Technical Document - Quality (CTD-Q). January 2017
17.Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: ANDA Submissions – Refuse-to-Receive Standards. December, 2016
18.Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: ANDA Submissions – Refuse to Receive for Lack of Justification of Impurity Limits. August 2016
19.Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), and Center for Veterinary Medicine (CVM). Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products. November 1994
20.Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) and Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). Guidance for Industry: Allowable Excess Volume and Labeled Vial Fill Size in Injectable Drug and Biological Products. June 2015
21.Food and Drug Administration, Center for Biologics Evaluation and Research, Center for Drug Evaluation and Research, Center for Devices and Radiological Health, and Center for Veterinary Medicine. Guidance for Industry: Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products. February 2008
22.Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: Changes to an Approved NDA or ANDA. April 2004
23.Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products, Questions and Answers. May 2014
24.USP 、、、
25.European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). EMA/CHMP/QWP/799402/2011: Reflection Paper on the Pharmaceutical Development of Intravenous Medicinal Products Containing Active Substances Solubilised in Micellar Systems.
26.European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on the Investigation of Bioequivalence. January 2010
27.Health Canada, Health Products and Food Branch. GUIDANCE FOR INDUSTRY: Pharmaceutical Quality of Aqueous Solutions. February 2008
28.Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation andResearch (CDER). Guidances（Drugs）：Generics: https:// www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm064995.htm
29.Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation andResearch (CDER). Generic Drug Development: https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/ucm142112.htm
30.Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Office of Generic Drugs. Filing Review of Abbreviated New Drug Applications, MAPP 5200.14. September 2017.
31.European Medicines Agency, Committee for Proprietary Medicine Products. Note for Guidance on In-use Stability Testing of Human Medicine Products. September 2001.
32.European Medicines Agency, Committee for Proprietary Medicine Products. Note for Guidance on Inclusion of Antioxidants and Antimicrobial Preservatives in Medicine Products. January 1998.
附已上市化學藥品注射劑仿製藥質量和療效一致性評價申報資料要求
（徵求意見稿）
一、申報資料項目
（一）概要
1.歷史沿革
2.批准及上市情況
3.自評估報告
4.臨床信息及不良反應
5.最終確定的處方組成及生產工藝情況
6.參比製劑
6.1參比製劑的選擇
說明參比製劑的遴選和確認情況，並根據查閱文獻或專利信息資料，提供參比製劑處方組成以及生產工藝概述（儘可能了解其特殊的、關鍵的工藝技術）、輔料與直接接觸藥品的包裝材料和容器情況，以及對參比製劑的考察等。
6.2參比製劑基本信息
7.上市許可人信息
8.藥品說明書、起草說明及相關參考文獻：包括按有關規定起草的藥品說明書、說明書各項內容的起草說明、相關文獻。
9.包裝、標籤設計樣稿。
（二）藥學研究資料
10.藥學研究信息匯總表
11.藥學申報資料
（三）非臨床研究資料
12.非臨床研究信息匯總表
13.過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、黏膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗資料及文獻資料。
14.其他非臨床研究資料
（四）臨床試驗資料
15.臨床試驗信息匯總表
16.臨床試驗資料
二、申報資料項目說明
（一）概要
第1—5項及6.2項資料參照《化學藥品仿製藥口服固體製劑質量和療效一致性評價申報資料要求（試行）》（2016年第120號）相關要求整理。
第7項資料參照《化學藥品新註冊分類申報資料要求（試行）》（2016年第80號）及相關要求整理。
（二）藥學研究資料
參照《化學藥品新註冊分類申報資料要求（試行）》（2016年第80號）第二部分註冊分類4和5.2類相關要求整理。
（三）非臨床研究資料
參照《化學藥品新註冊分類申報資料要求（試行）》（2016年第80號）相關要求整理。
第13項適用於處方有改變的品種。如無，註明不適用。
第14項適用於特殊注射劑等需要提供其他非臨床研究資料的品種。如無，註明不適用。
（四）臨床試驗資料
參照《化學藥品新註冊分類申報資料要求（試行）》（2016年第80號）相關要求整理。如無，註明不適用。
文 | 醫谷