四位大咖真知灼見 罕見病精準診療獲突破

罕見病診療與精準醫學的「聯姻」之路，看似水到渠成，卻非一帆風順。

國內有一支力量正致力於此。2016年12月初，中國研究型醫院協會罕見病分會在京成立，北京協和醫院副院長張抒揚擔任該分會的首任會長。與此同時，「十三五」國家重點研發計劃中的兩個與罕見病有關的精準醫學項目——罕見病臨床隊列研究（張抒揚牽頭）、罕見病精準診療技術和臨床規範研究（遺傳學專家張學牽頭）也正式啟動。就在這個具有裡程碑意義的會議現場，參與罕見病隊列研究的國內臨床醫學界4位專家基於不同角度暢談罕見病與精準診療的過去、現在和未來。

丁潔：挑戰多於機遇

現場，北京大學第一醫院副院長丁潔開門見山地指出，「在罕見病的精準診治中，機遇先於挑戰，但挑戰多於機遇」。

在她看來，基因組學、分子生物學、二代測序、模式生物學，以及目前在建的研究隊列、生物樣本庫等學科和技術研究，為罕見病診治增加了科研途徑和素材。而且，由於罕見病的發病機制相對單一，並具有特異性，因此這些研究還為監測器官功能的進展、靶向藥物的研發等提供了依據和指導。

當然，與機遇「相伴相生」的往往是挑戰。丁潔便站在不同視角，用一連串問題指出挑戰所在。

醫院：1.如何擺正患者、基因檢測、醫生的關係？2.基因報告由誰來解讀？3.基因檢測報告的規則或者規範是什麼？

醫生：1.申請做基因檢測的臨床適應症是什麼？2.是否每個醫生都能夠解讀基因檢測報告？3.如何客觀、科學地對檢測報告進行解讀？

學會：1.基因檢測的指南如何編寫？2.想要罕見病患者的管理走出「抱團取暖」的層次，如何提高患者團隊自身的領導力？3.在倫理學上和衛生政策的發展上，應如何制定規章制度？

「大量機遇都是外在的，最大的挑戰是我們自己，要向自己來挑戰。」面對諸多待解難題，丁潔如此總結。

荊志成：三步實現肺動脈高壓精準研究

業內人士知道，能使患者生存期延長的研究才有價值。

中國醫學科學院阜外醫院血栓性疾病診治中心主任荊志成，以肺動脈高壓（PAH）研究為例，指出精準診療的三個步驟。

第一步，臨床隊列研究。2012年，阜外醫院血栓性疾病診治中心完成中國人PAH患者BMPR2突變譜檢測，並報導BMPR2基因突變與中國患者臨床表型及預後的相關性。該研究把攜帶BMPR2突變患者的平均診斷年齡提前了6年。2015年，該中心完成對BMPR2突變和IPAH/HPAH臨床表型的分析，直接為肺動脈高壓的精準診療和預後提供服務。此次國家罕見病註冊系統將為構建罕見病大型隊列研究提供強有力的保障，將中國肺動脈高壓臨床隊列研究推向新的發展高度。

第二步，構建生物樣本庫。荊志成強調，我們要建的是「庫」而不是「倉庫」。1999年，他在國內首次發現並報導中國家族性肺動脈高壓家系；2004年，首次報導中國人家族性肺動脈高壓家系存在BMPR2突變。經過多年積累和研究，荊志成已找到該疾病發生發展的表型特徵和分子靶點，為疾病分層、預警、預測、預後和轉歸提供了依據。

第三步，建立中國自己的罕見病研究隊伍和合作網絡。他認為，罕見病研究團隊需要老中青三代各細分領域的專家，結合基礎與臨床，根據臨床表型找到基因型，基於組學的研究手段建立自己的學科隊列，並利用網絡平臺開展學科間合作，探討發病機制，找到基因靶點，研發對應藥物，最終證明研製的藥物在中國和世界都有效。

劉建民：內分泌罕見病的精準診療

在不取病理切片的情況下，醫生怎樣判斷出甲狀旁腺癌的良惡性？上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院內分泌科副主任劉建民認為，除已有的生化特點外，遺傳特點的發現可給出更多可行性指導。藉此可以看出，多學科在機遇與挑戰中摸索的目的之一，便是儘可能減少患者的痛苦。

在開展甲狀旁腺癌的基礎研究期間，劉建民發現，基因CCND1拷貝數的增加與甲狀旁腺癌的發生有關，同時發現基因MEN的表達也有明顯增加。另外，他做腫瘤性鈣化研究時，進行了一個家系的基因檢測，意外發現了基因的失活性突變。這也許是國際文獻上報導罕見病隊列中的首篇文章。

至於多發性內分泌腺瘤病，病情多發，組合多樣，包括垂體瘤、腎上腺、甲狀旁腺、胰腺腫塊等，劉建民建立多發性內分泌疾病的基因診斷平臺，用基因檢測做到個性化指導。多病例總結髮現，MEN1基因診斷可以為臨床診療帶來價值。

值得一提的是，瑞金醫院內分泌科在研究中發現，基因MEN1缺失會導致Wnt/β-catenin 激活，從而發生腫瘤，雙敲β-catenin則腫瘤得到抑制。在信號通路方面，他們首次發現Wnt通路激活是MEN1突變型胰島細胞瘤的發病機制，並由此推導出β-catenin小分子抑制劑（PKF115-584）能抑制腫瘤，可以作為潛在靶向治療藥物，為臨床罕見病的藥物研發提供了精準的醫學支持。

謝院生：先天/遺傳性腎臟疾病的精準診療

科學早已證明，先天性和遺傳性腎病是兒童尿毒症和成人慢性腎衰竭的主因。

怎麼治療？解放軍總醫院主任醫師謝院生，結合4種先天/遺傳性腎臟疾病案例，解析臨床醫生經常遇到的難題。

1.多囊腎。常染色體顯性遺傳性多囊腎病（下稱ADPKD）是最常見的遺傳性腎病，約85%的病例由基因PKD1或PKD2突變引起。目前，大多數臨床診斷依靠影像學，但存在滯後性和不準確性，尚無更直接、更有效的診斷方法，而基因診斷的納入或可減少ADPKD的產生，為臨床診斷提供價值。

實驗證明，採集外周血進行PKD1/PKD2突變檢測，從而預測臨床表型的方法具有可靠性，並得出以下兩點結論：

其一，通過基因檢測，可把患者分成兩大類，一類是具多致病突變的患者，愈後較差，或會發展為尿毒症，需要進行早期關注，延緩疾病的發展；第二類是少或無突變抑或攜帶不確定突變的患者，發生尿毒症的機率小，無需常到醫院就診。

其二，考慮到多囊腎有50%的概率會遺傳給下一代，所以，想生二胎的該病患者，可以進行胚胎植入前診斷，排除有致病突變的胚胎,減少對下一代的影響。

2.單腎缺失。過去，醫界認為單腎缺失是基因出現問題，導致孩子生下來就只有一個腎臟，但對一對同卵雙胞胎姐妹（姐姐先天性單腎缺失，妹妹正常）的研究中發現，兩人的基因沒有問題。也就是說，非基因因素也可導致單腎缺失。

3.馬蹄腎。謝院生等人的研究表明，馬蹄腎患者的同位素腎圖測算，GFR明顯低於EPI公式估算的GFR，因此，臨床醫生在選擇評估患者腎功能的方法時，應結合患者實際情況，選擇更符合療效的方法，避免誤診。

4.左腎靜脈壓迫症候群。臨床實踐中，該症狀在兒科和心內科存在誤診為腎炎的現象。謝院生建議臨床醫生先用B超和尿檢做鑑別診斷，再決定是否需要腎活檢。

在北京協和醫院副院長張抒揚牽頭的國家重點研發計劃罕見病臨床隊列研究中，丁潔、荊志成、劉建民等均擔任課題組長。我們有理由相信，在國內罕見病臨床診治及基礎研究方面領軍人物的帶領下，在國家政策及資源的強力支持下，在社會各界多方協作的基礎上，中國的罕見病研究會取得長足的發展，罕見病的診治水平將得到進一步提升，罕見病患者的權益和福祉會得到保障和提升。