神經遞質漫談(上)

李松 2020年10月11日心理沙龍上的小講座講稿

1. 神經細胞

大腦由神經膠質細胞(glial cells)和神經細胞/神經元(nerve cell, neurons)組成. 成年人的大腦大概由八百億個神經細胞, 每個神經細胞平均與七千個其他神經細胞相連. 互相連接的神經 元構成巨大而複雜的神經網絡. 我們的情感, 意識, 記憶等所有精神活動都發生在這個網絡中.

2. 突觸: 神經遞質功能的結構基礎

20世紀初, 科學家就發現在神經細胞內傳遞的信號是電信號. 因此, 我們也很自然的猜測神經細胞間傳遞 的信號也是電信號. 直到我們發現相鄰神經細胞不是接觸式的緊密相連, 兩者間是有間隙的, 稱之為突觸 (synapse, 也稱為突觸裂, 突觸間隙), 就像電線被切斷成兩截.

神經細胞間的電信號傳遞理論就不完全合理了. 1936 年, Otto Loewi 和 Henry Dale 發現某些(而不是全 部)突觸是通過化學物質傳遞信號的, 兩位科學家因此獲得1936年的諾貝爾生理學和醫學獎. 而在突觸前 後的神經細胞間傳遞信號的化學物質, 便稱之為神經遞質(neurotransmitters).

當然, 不是所有神經細胞間的信號傳遞都是化學的, 有些是電的. 實際上, 突觸可以分為兩種: 化學突觸和 電突觸. 化學突觸的間隙較大—20到40納米, 它依靠神經遞質在突觸兩端的神經細胞間傳遞信息; 另外一 種突觸是電突觸, 其間隙較小—只有2至4納米, 電信號能夠直接跨越這麼小的間隙, 從而在神經細胞間傳 遞信息.

電突觸的優點是: 信號傳遞的速度快. 某些刺激的反射反應, 比如腳踩到釘子, 腳會自動的快速的離開地面. 這種快速的反應, 需要快速的神經信號傳遞. 這個刺激, 從腳收到的刺激以電信號傳遞到脊髓的神經系統, 經過不到5個電突觸. 我們的神經系統為什麼演化出兩種觸突呢?

神經細胞間的化學信號傳遞的簡要過程是這樣的:

神經遞質合成於神經細胞體, 軸突, 或者軸突終端.合成完的神經遞質存儲於軸突終端(有時也稱為突觸前膜, presynaptic membrane)的囊泡 (vesicles)中.活動電位(action potential)到來時, 鈣離子進入軸突終端, 使囊泡中的神經遞質被釋放到突觸間隙 (synaptic cleft).神經遞質與突觸後膜(postsynaptic membrane)上的特定受體(receptor)結合, 並激活這些受體.神經遞質之後會被再攝取泵(reuptake pump)吸收回突觸前膜的囊泡中, 留待重新使用, 或者被突 觸隙中的對應的特定的酶降解, 或著被transporter運輸入突觸前膜或者後膜.與突觸後膜上的多種受體結合的神經遞質, 就像鑰匙一樣, 可以開啟各種配體閘控離子通道(ligandgated ion channel), 使各種不同的陰離子或者陽離子進入突觸後膜, 以便逐漸啟動動作電位或者逐 漸抑制動作電位. 還有一些突觸後膜上的受體與神經遞質結合後, 這些受體能夠調節突觸後膜中的化 學信息, 這些化學信息能加強或者抑制突觸後膜對神經遞質的反應. 簡而言之, 神經遞質與不同的受 體結合, 要麼積累或者抑制動作電位, 要麼增加或者減少其他神經遞質對突觸後膜的影響. 也就是說, 神經遞質既能夠激發或者抑制受體所在的神經元, 也能增加或者減少神經元受到其他神經遞質激發 和抑制的能力.在神經元之間不需要傳遞消息時, 突觸前膜的神經遞質也會按較低的濃度水平緩慢釋放於突觸隙間, 並被突觸後膜的受體所結合, 完成神經元的消息傳遞. 也就是說神經遞質有一種基線活動狀態, 使得 神經元之間能夠存在低頻率的其強度的動作電位的傳播, 仿佛前一個人一直每隔兩秒鐘對後一個人 說"哈嘍", 沒有什麼實際消息, 而在有必要傳遞重要消息的時候, 通過加強神經遞質的釋放, 對下一 個人每秒三十次喊"狼來了". 這就是神經細胞的兩種工作頻率(firing rate, 激活率).從功能上看神經遞質可以分為激髮型(excitatory)和抑制型(inhibitory). 神經遞質影響神經元的機制有很多. 其中直接的是影響神經細胞的電激發性(electrical excitability).但神經遞質只能夠激發或者抑制. 實際上神經遞質會影響突觸前膜和後膜之間的離子 通道, 或者增加或者減小前膜或者後膜所在的神經細胞產生動作電位(action potential)的可能性. 若神經遞質增加突觸後膜的神經細胞產生動作電位的可能性, 那麼該神經遞質稱為激發性 (excitatory), 否則是抑制性(inhibitory). 但是神經遞質到底是激發的還是抑制的, 取決於突觸的類型. Type I突觸通常位於樹突軸(dendrite shaft)或者樹突棘(dendrite spine), 是激發性突觸. Type II突觸通常位於神經細胞體, 是抑制性突 觸.3. 主要的神經遞質 可以視為神經遞質的物質需要滿足如下條件.

The chemical must be synthesized in the neuron or otherwise be present in it.When the neuron is active, the chemical must be released and produce a response in some targets.The same response must be obtained when the chemical is experimentally placed on the target.A mechanism must exist for removing the chemical from its site of activation after its work is done.根據這4個性質, 我們已經找到很多很多, 多於100種神經遞質, 以至於不得不分類了. 目前發現的神經遞質從化學成分上看有如下幾大類.胺基酸(Amino acids): glutamate, aspartate, D-serine, gamma-Aminobutyric acid (GABA), glycine氣體遞質(Gasotransmitters): nitric oxide (NO), carbon monoxide (CO), hydrogen sulfide (H2S)單胺(Monoamines): dopamine (DA), norepinephrine (noradrenaline; NE, NA), epinephrine (adrenaline), histamine, serotonin (SER, 5-HT)蹤胺(Trace amines): phenethylamine, N-methylphenethylamine, tyramine, 3iodothyronamine, octopamine, tryptamine, etc.肽(Peptides): oxytocin, somatostatin, substance P, cocaine and amphetamine regulated transcript, opioid peptides嘌呤(Purines): adenosine triphosphate (ATP), adenosine兒茶酚胺(Catecholamines): dopamine, norepinephrine (noradrenaline), epinephrine (adrenaline)Others: acetylcholine (ACh), anandamide, etc.當然我們其實不用關心神經遞質在化學結構上的分類, 因為目前我們理解神經遞質的功能不通過其化學結 構, 而是取決於這些神經遞質為神經系統的哪些部分傳遞信息, 比如某種神經遞質如果釋放於中縫核, 並 作用於中縫核到杏仁核的神經通路, 那麼該神經遞質應該參與調節睡眠和恐懼, 因為中縫核參與睡眠調節, 杏仁核參與表達恐懼情緒. 因此接下來討論神經遞質功能的時候, 我們首先需要了解神經遞質出現的腦區 域.為了避免陷入對中樞神經系統各個區域甚至各個區域的子區域的各種功能的冗長介紹, 我們給出一個粗略 但大致準確的腦功能劃分的模型. 稱為三位一體大腦模型(Triune Brain). 其中腦幹和小腦部分戲稱為爬 行動物腦, 是我們還仍然是爬行動物時就已經演化出來的神經系統; 之後演化出來的神經系統是邊緣系統 (比較著名的成員有丘腦, 下丘腦, 海馬體, 杏仁體等), 戲稱哺乳動物腦, 主要負責感受和情緒; 後演化出 來的部分叫新皮層, 主要負責分析, 記憶, 決策, 語言等認知功能.

我們目前對神經遞質的理解還相對粗淺, 下表給出了七種較常見於中樞神經系統並廣泛參與各種精神活動 的神經遞質的寬泛的功能總結.

神經遞質 功能 乙醯膽鹼(Acetylcholine, ACh) 激發性和抑制性; 喚起, 注意力, 記憶, 控制肌肉收 縮等

去甲腎上腺素(Norepinephrine, NE) 主要是激發性; 喚起, 情緒等

多巴胺(Dopamine, DA) 激發性和抑制性; 運動控制, 愉悅

血清素(Serotonin, 5-HT) 激發性和抑制性; 睡眠, 情緒, 焦慮, 胃口

伽馬氨基丁酸(Gamma-Aminobutyric Acid, GABA) 主要是抑制性; 睡眠, 活動 穀氨酸(Glutamate) 主要的激發性; 學習, 記憶形成, 神經系統發育, 觸 突可塑性

內啡肽(Endorphins) 抑制性; 痛覺抑制

3.1 多巴胺(Dopamine, DA)

多巴胺的作用

在中樞神經系統中, 多巴胺的主要功能是運動控制(motor control), 行為控制(cognitive control of behaviors, 也稱executive functions), 強化(reinforcement), 獎勵(reward).

神經遞質在中樞神經系統的作用, 由神經遞質在大腦中產生和流經的位置所決定. (其實還由多巴胺傳遞 信號的速度和延遲有關.) 為什麼?

多巴胺在大腦中有兩個發源地, 主要形成三個流經的通路:

發源地: 黑質(substantia nigra), 終點: 紋狀體(striatum), 稱為黑質紋狀體通路(nigrostriatal pathway).

發源地: 側腹背蓋區(ventral tegmental area, VTA), 途徑前扣帶回(anterior cingulate)和眼窩 前額皮質(orbitofrontal cortex), 到達前額皮層(prefrontal cortex). 稱為中腦皮層通路 (mesocortical pathway). 中皮質通路.

發源地: 側腹背蓋區(VTA), 到達伏隔核(nucleus accumbens)和其他邊緣(limbic)區域, 比如杏仁 核(amygdala)和海馬體(hippocampus), 稱為中腦邊緣通路(mesolimbic pathway). 就是著名 的"獎勵通路"

多巴胺具有獎勵功能的證據? 以及多巴胺的獎勵功能是怎樣的? 如何理解獎勵功能? 各種令人愉悅的刺激, 會激活側腹背蓋區(VTA)的神經元, 觸發它們釋放多巴胺.

T. Danjo et al., 「Aversive Behavior Induced by Optogenetic Inactivation of Ventral Tegmental Area Dopamine Neurons Is Mediated by Dopamine D2 Receptors in the Nucleus Accumbens,」 PNAS 111 (2014): 6455; N. Schwartz et al., 「Decreased Motivation During Chronic Pain Requires Long-Term Depression in the Nucleus Accumbens,」 Nat 345 (2014): 535.

古柯鹼, 海洛因, 以及酒精觸發伏隔核(nucleus accumbens)釋放多巴胺.

側腹背蓋區的多巴胺釋放被阻止, 則之前的獎勵刺激變得讓人反感.

長期壓力和慢性疼痛會耗盡多巴胺, 也會降低合成多巴胺的神經元對刺激的敏感性, 產生抑鬱的一個典型 症狀—快感缺乏(anhedonia).

性行為, 觸發多巴胺釋放, 在所有有性行為的物種中. 只不過對於人來說, 談性(性喚起的聽覺刺激)就足以 觸發多巴胺的釋放. 那也是男生寢室和女生寢室秉燭夜談的主要話題. 當然, 男性和女性在這一點上還是有 卻別的, 男人對於性喚起的視覺刺激的反應比較劇烈. 甚至連恆河猴都是這樣.

食物也引發多巴胺釋放, 對於所有物種. 只不過對於人來說, 給吃飽的人看一杯奶昔的圖片, 幾乎不會釋放 多巴胺. 而對於正在節食的人, 他會釋放更多多巴胺.

還有聽音樂的時候, 還有男性看到跑車的時候.

因此, 物質獎勵, 感官獎勵, 美學獎勵都可能觸發多巴胺的釋放.

在社會情境中, 多巴胺釋放的模式更有趣.

在一個簡單的雙人博弈遊戲中, 參與者會在兩種狀況下獲得獎勵: (a) 兩位參與者決定合作, 雙方得到適量 獎勵; (b) 一個參與者背叛另一個, 背叛者獲得大份獎勵, 而另外一個沒有獎勵. 在兩種情形中, 獲得獎勵都 會激活多巴胺的釋放, 但在(a)情形中的多巴胺釋放更活躍. 順別值得一提的是, 這個研究中的參與者全都 是女性.

A. Sanfey et al., 「The Neural Basis of Economic Decision-Making in the Ultimatum Game,」 Sci 300 (2003): 1755.

Also see J. Moll et al., 「Human Front-Mesolimbic Networks Guide Decisions About Charitable Donation,」 PNAS 103 (2006): 15623;

W. Harbaugh et al., 「Neural Responses to Taxation and Voluntary Giving Reveal Motives for Charitable Donations,」 Sci 316 (2007): 1622.

還有一個研究更神奇. 這是一個關於懲罰壞蛋的社會學實驗. 參與者對於要懲罰的目標可以使用三種手段: (a) 什麼都不做; (b) 拿走對方的一些錢; (c) 付出一份錢的代價讓對方失去兩份錢. 請猜一猜哪種手段強 烈的激活多巴胺的釋放? 我們也可以思考一下, 為了懲罰別人我們能夠付出的終極代價是什麼? 另外, 關於 復仇的電影得怎麼拍呢?

D. De Quervain et al., 「The Neural Basis of Altruistic Punishment,」 Sci 305 (2004): 1254;

B. Knutson, 「Sweet Revenge?」 Sci 305 (2004): 1246.

獲得獎勵時, 完成懲罰時, 我們的多巴胺通路都會被激活. 類似的, 我們可以想像, 中獎也是社會環境中的 一種獎勵刺激, 多巴胺通路會激活, 而買彩票沒有中獎, 多巴胺不激活. 但是根據紐約大學的Elizabeth Phelps的研究, 在拍賣的競拍裡成功中拍, 多巴胺通路會激活, 而競拍失敗, 多巴胺通路會收到抑制. 區別 在哪裡? 區別在後者隱含著在社會階層上的失敗. 為什麼多巴胺能表達如此複雜的獎懲刺激?

M. Delgado et al., 「Understanding Overbidding: Using the Neural Circuitry of Reward to Design Economic Auctions,」 Sci 321 (2008): 1849;

E. Maskin, 「Can Neural Data Improve Economics?」 Sci 321 (2008): 1788.

既然提到了社會從屬(social subordination), 我們發現嫉妒也與多巴胺有關. 我們如何定義嫉妒呢? 神經 生物學上的嫉妒, 是這樣的 . 我們讓實驗對象處於功能性核磁共振中, 讓他們閱讀一個不存在的人的履歷, 包括這個人的學術成就, 魅力, 財富, 社會地位等等. 那些聲稱自己感覺到嫉妒的實驗對象, 他們的皮層負 責痛覺的區域激活了. 然後當實驗對象繼續讀到這個不存在的人遭受了厄運, 之前皮層痛覺區域激活越強 烈的人, 其多巴胺通路激活的越強烈. 這便是幸災樂禍(schadenfreude, 這是個德語詞彙, schaden, 受 損, freude, 愉悅)的神經化學過程.

H. Takahasi et al., 「When Your Gain Is My Pain and Your Pain Is My Gain: Neural Correlates of Envy and Schadenfreude,」 Sci 323 (2009): 890;

K. Fliessbach et al., 「Social Comparison Affects Reward-Related Brain Activity in the Human Ventral Striatum,」 Sci 318 (2007): 1305.

可惜的是, 我們對於獎勵的刺激是逐漸習慣(habituation)的. 猴子們在實驗中可以發現, 按一個槓桿十次, 它會得到一個葡萄乾作為獎勵. 此時, 它的伏隔核裡的多巴胺釋放了10份. 它繼續按槓桿十次, 它得到了兩 個葡萄乾獎勵, 伏隔核裡的多巴胺釋放了20份. 它繼續按槓桿十次, 繼續得到兩個葡萄乾, 如此這般多次, 它的多巴胺釋放會恢復到10份的水平. 它再按槓桿十次, 得到只有一個葡萄乾獎勵的時候, 多巴胺釋放居 然減少了. 也就是說, 一個葡萄乾已經不被視為獎勵了. 那我們怎麼才能讓猴子再次覺得一個葡萄乾仍是獎 勵呢?

這種對於獎勵逐漸麻木的過程, 稱為習慣化. 剛才的實驗中, 把猴子換成人, 結果一摸一樣. 為什麼神經系 統會演化成這樣的運行機制呢? 一個系統對強度的編碼不可能是絕對的. 如果我們得到吐魯番全部的葡萄 幹(14.5萬噸, 2017年), 我們就要釋放得到兩個葡萄乾所釋放的多巴胺的290萬倍嗎(假設兩個葡萄乾5 克)?

還有我們對於懲罰也會逐漸麻木嗎? 慢得多. 為什麼?

（未完待續）