這對於已婚男性是莫大的壞消息. 老婆抱怨說:"你對人家沒有以前那麼好了." 哪怕你對老婆仍然和過去一 樣好, 她也會覺得習慣的. 難道要偶爾渣男一下, 使她們去習慣化嗎?
W. Schultz, 「Dopamine Signals for Reward Value and Risk: Basic and Recent Data,」 Behav and Brain Functions 6 (2010): 24.
剛才的實驗也讓我們逐漸認識到了多巴胺的實質作用. 多巴胺對應獎勵預測誤差(reward prediction error). 高於預測的獎勵, 對應較多的多巴胺釋放, 也就是較強的多巴胺通路激活, 這對應著側腹背蓋區 (VTA)某些神經元釋放多巴胺. 低於預測的獎勵, 多巴胺通路被抑制, 實際上是側腹背蓋區(VTA)釋放伽馬 氨基丁酸(GABA, 一種抑制性的神經遞質). 所謂獎勵的習慣化, 就是預測與現實越來越接近, GABA這種 抑制性的神經遞質去抑制多巴胺通路激活的過程.
P. Tobler et al., 「Adaptive Coding of Reward Value by Dopamine Neurons,」 Sci 307 (2005): 1642.
因此, 有人感覺發現了幹預有人說, "為了感到爽, 就要更多的多巴胺, 那麼我們只要不抱任何期望, 那豈不 是什麼都是驚喜?" 這種解決人生終極目標的建議, 有四個問題.
多巴胺不代表爽, 剛才猴子按槓桿得到葡萄乾獎勵的實驗中, 猴子懷揣著會獲得兩個葡萄乾的美麗夢想瘋 狂按槓桿的時候的多巴胺釋放遠多於得到並吃到兩個葡萄乾的時候所釋放的多巴胺. 這說明多巴胺代表動 機, 而不等同於愉悅. 注意, 多巴胺代表動機的顯著性, 不一定代表愉悅本身. 愉悅是一種動機, 可以由多巴 胺編碼代表, 但不等同於其他的動機.
第二個問題, 對所有結果不抱任何期望, 也就是任務所有事件的結果發生的概率都是0, 不會獲得整體的 大預測誤差. 概率為0和1, 是一種確定發生和確定不發生, 與隨機的結果概率誤差的和, 並不是全局小的. 可以數學證明. 想獲得全局小的概率誤差和, 應該持有的期待是: 結果發生和不發生的概率是一樣的, 都 是0.5. 對於任何結果不抱任何期望的人, 為了好過(一直有動機做事情), 終會重複性的做覺有確定結果 的事.
第三個問題, 對於結果的預測, 不完全是認知過程, 也就是說不完全是意識活動, 何況意識活動也不完全受 控. 也就是說, 我們無法強迫自己認定某個結果發生的可能性是0.
第四個問題, 驚喜對應的多巴胺釋放, 會隨著習慣化減弱.
最後, 多巴胺系統在延遲滿足, 在怪癖(fetish)等心理活動中也扮演角色. 建議大家參考 Robert Sapolsky, Behave—the Biology of Humans as the best and worst.
多巴胺的行為選擇功能和強化學習功能是指?
行為選擇功能是指, 我們感覺某種行為發起的動力很低, 不需要什麼意志力就想去做, 是因為這種行為往 往對應較高水平的多巴胺通路激活. 因為我們已經知道多巴胺代表動機. 這意味著, 多巴胺水平影響行為.
強化學習就是指, 一旦我們發現某些行為的結果觸發高水平的多巴胺通路激活, 下次在進行這個行為之前, 多巴胺就會首先激活, 使我們進行這個行為的動機更強. 也就是說, 行為的結果影響多巴胺水平, 又反過來 促進該行為的重複.
因此, 我們發覺, 中樞神經系統中的多巴胺通路, 通過獎勵, 通過獎勵的習慣化, 通過動機, 通過強化學習, 在推動我們不停的向多巴胺的激活的方向行為.
這樣的行為指向, 可能把我們推向"修身齊家治國平天下"的對抗習慣化的美好的儒家理想, 或者"發大宏 願普渡眾生"的大乘佛教理想. 當然也可能推動我們病態的執著於更強有力的生理上的多巴胺釋放.
多巴胺的運動控制功能是指?
多巴胺的黑質紋狀體通路中, 紋狀體負責自主運動的調節和控制, 比如維持某個姿勢或者執行某個動作. 因此黑質處的神經細胞如果死亡, 它們釋放的多巴胺減少或者消失, 則運動控制就會失調. 這就是帕金森 症. 需要吃L-dopa, 多巴胺前體.
多巴胺的醫用與成癮
神經刺激類藥物的主要作用都是: 增加心率, 體溫, 流汗, 提升警覺, 注意力和持久力, 增加獎勵的愉悅感. 超多了會焦慮, 激動, 甚至脫離現實. 這些藥物的高成癮性, 都是因為直接或者間接的影響多巴胺通路.
古柯鹼(cocaine), Adderall, 利他林(methylphenidate, 註冊商標是Ritalin), 都是多巴胺和去甲腎上 腺素運輸和重吸收的抑制劑, 它們通過抑制多巴胺被重新運輸回到突觸前體的囊泡或者被再攝取泵吸回囊 泡, 來維持突觸間隙中的多巴胺濃度. 大家知道cocaine是什麼. 而Adderall和利他林, 是治療ADHD(多動 症/注意力缺陷)和嗜睡發作(narcolepsy)的神經刺激類藥物(psychostimulant). 哪些人喜歡吃這些東 西呢? 考慮到它們的副作用是失眠, 食慾減少, 體重降低, 焦慮.
冰毒(甲基苯丙胺, 甲基安非他命), 低劑量使用時, 冰毒能夠提升情緒, 增加警覺, 注意力, 能量感, 減少食 欲, 減重. 高劑量使用的時候, 引發難以預測的情緒波動, 偏執, 幻覺, 妄想, 難以遏制的性慾, 以及暴力行 為. 冰毒通過改變伏隔核的基因表達, 能夠使神經元超量釋放多巴胺和血清素, 以至於我們說冰毒對於多 巴胺神經細胞和血清素神經細胞具有神經毒性. 也可以想像, 帕金森症候群就是結果之一. 逆轉冰毒成癮幾 乎不可能. 腦子壞掉了.
嗎啡類毒品(鴉片, 嗎啡, 海洛因)也影響多巴胺通路, 但是主要的成因原理是因為, 嗎啡類藥物主要作用是 鎮痛. 嗎啡類毒品成癮的原因是, 戒掉的時候太疼. 這裡不得不提到一種重要的神經遞質, 內啡肽 (endorphin), 這個名字是endogenous morphine內源性嗎啡的縮寫. 精神分裂(Schizophrenia)與多巴胺.
3.2 血清素(Serotonin,5-HT)
中樞神經系統中的血清素, 產自中縫核. 從它的通路上看, 血清素應該廣泛的參與認知活動和情緒活動, 還 有運動控制. 所以我們到現在也沒有很清晰的搞清楚五羥色胺的全部功能和作用的機制.
我們主要談談血清素作為神經遞質的三個主要功能: 調節情緒, 控制睡眠, 食慾.
第一, 血清素可能是積累睡眠壓力指標.
研究人員把斑馬魚的基因修改了, 使之中縫核不能產生血清素. 結果這些經過基因修改過的斑馬魚每天睡 眠的時間只有普通魚的一半. 把斑馬魚的中縫核破壞, 也是同樣的結果. 接下類, 通過進一步修改基因, 使 得斑馬魚的中縫核對光敏感, 使之在有光的時候, 中縫核才能產生血清素. 研究者發現對光控基因的開關 頻率接近內在的血清素通路基礎活動頻率, (tonic phase), 斑馬魚才會睡著. 這說明, 血清素在清醒的時 候才會引發睡意. 對於小鼠, 結果是一樣的. 我們知道兩套機制控制睡衣, 一個使晝夜節律, 一個使睡眠壓 力. 而只有清醒才能積累睡眠壓力, 所以研究者懷疑血清素積累睡眠壓力的表達. Grigorios Oikonomou, and et. al, The Serotonergic Raphe Promote Sleep in Zebrafish and Mice. Neuron, 2019; DOI: 10.1016/j.neuron.2019.05.03
第二, 要說與愉悅相關, 血清素與快樂的關係比多巴胺要緊密.
我們發現血清素參與情緒調節, 並不是說血清素釋放多, 血清素通路激活, 就一定情緒好; 但是血清素像是 個閥門一樣, 控制能不能感到快樂. 愉悅可能是個很複雜的過程, 不只有血清素的參與.
第三, 血清素至少對於低等動物來說, 使資源可獲得性指標(resource availability), 和社會地位指標 (social dominance). 血清素的複雜功能, 使得研究者有時會聚焦於神經系統更簡單的更早演化出來的生 物中, 血清素使如何起作用的. 比如龍蝦. 血清素記錄著一隻龍蝦在某處龍蝦社區中的社會地位. 血清素也 調節龍蝦的姿態. 一隻龍蝦在社區中的競爭中打敗了對手, 處於較高的社會序位, 它神經系統中的血清素 較多, 章胺(類似多巴胺, 也是去甲腎上腺素的前體)較少, 則更鎮定, 姿態更舒展, 更不容易在接下來的對 抗中退縮, 當然也共容易佔據食物更豐富的棲息地, 更有機會獲得配偶. 當一隻龍蝦在競爭中過於失敗, 神 經系統會溶解, 腦子會化掉, 再長出一個適合自己身份的失敗者大腦.
順便提一下, 血清素的前體是色氨酸, 一種胺基酸, 廣泛存在於高蛋白食物中. 但是吃完高蛋白食物後, 血 液中的色氨酸含量迅速提高, 可是接下來幾個小時裡大腦的血清素卻會降低. 怎麼會這樣? 因為其他氨基 酸會與色氨酸爭奪穿過血腦屏障的機會, 只有色氨酸與其他胺基酸的比例較高時, 才有更有機會獲得穿過 血腦屏障的機會, 進入大腦中的中縫核, 參與合成血清素. 怎麼辦呢? 要吃高碳水食物. 胰腺注意到血壓中 碳水含量高的時候, 就會分泌胰島素, 而胰島素分解其他胺基酸, 提升色氨酸對其他胺基酸的比例, 增加色 氨酸穿過血腦屏障的機會, 終增加血清素合成.
所以飯後甜點, 不是矯情, 有利於情緒. 失戀時特別想吃甜食, 也許於此有關.
第四, 因此血清素在治療抑鬱, 焦慮等精神類疾病中的具有重要地位.
抗抑鬱類藥物的主要類型和原理:
選擇性血清素再攝取抑制劑(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI).
血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitor, SNRI). 抑鬱, 焦慮, 強迫(obsessive-compulsive disorder, OCD), 注意力缺陷多動症(ADHD)
血清素調節和刺激劑(Serotonin Modulator and Stimulator, SMS, 也稱血清素部分激動劑和重 攝取抑制劑, Serotonin Partial Agonist/Reuptake inhibitor, SPARI). 激動某些血清素受體(比 如有些血清素受體激活能夠促進或者抑制去甲腎上腺素的釋放), 抗詰另外以些血清素受體(如5HT7, 降低該受體與血清素的結合, 利於降低心率和睡眠 ) . 是一種更精緻的血清素受體調節思路.
所謂receptor agonist受體激動劑和receptor antagonist受體抗詰劑, 分別使受體更容易或 更難與神經遞質結合.
血清素抗拮劑和重攝取抑制劑(Serotonin Antagonist and Reuptake Inhibitor, SARI). 抗詰5HT2A這個血清素受體(該受體與血清素結合, 會導致幻覺, 恐懼等), 並同時抑制血清素, 去甲腎上腺 素, 以及多巴胺的再攝取, 並且還是 -腎上腺受體的抗拮劑. 主要用做抗抑鬱藥, 抗焦慮藥, 安眠藥.
去甲腎上腺素再攝取抑制劑(Norepinephrine Reuptake Inhibitors, NRI, NERI). 作用顧名思義. 用來治療ADHD, 嗜睡發作, 重度抑鬱, 焦慮, 驚恐發作. (奇怪!)
去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑(Norepinephrine-Dopamine Reuptake Inhibitors, NDRI), 作用顧名思義.
三環類抗抑鬱劑(Tricyclic Antidepressants, TCA). 實際上是一種SNRI去甲腎上腺素和血清素再 攝取抑制劑. 比較古老, 基本被SSRI取代. 單胺類氧化酶抑制劑(Monoamine Oxidase Inhibitors, MOI).
單胺類神經遞質包括: 多巴胺, 去 甲腎上腺素, 血清素等. 都被認為與抑鬱有點關係. 它把能夠分解單胺類神經遞質的酶給抑制了, 使 得觸突間隙中已經被釋放的神經遞質不被分解而維持濃度. 除了用於治療抑鬱, 還用於治療各種驚恐 發作, PTSD, 邊緣人格障礙(待核實), 強迫, 拔毛癖, 畸形恐怖症等等.
氮-甲基天門冬氨酸受體受體抗拮劑(N-Methyl-D-aspartate receptor Antagonist, NMDA). 可 以用作麻醉劑, 目前剛剛FDA獲批作為快速起效的抗抑鬱藥物. 這東西是穀氨酸鹽的受體抗拮劑. 谷 氨酸這種神經遞質, 是中樞神經系統主要的激發性神經遞質. 廣泛的參與到學習和記憶等活動中.
（未完待續）