一組老鼠出生60天後，正在逐一接受光信號刺激。隨後，神經電生理專家監測到，這組老鼠有異常的電信號表達，說明它們可以看到東西。而這些特別的老鼠，出生的時候患有視網膜色素變性疾病———一種視野逐漸變小、視力逐漸變差，進而完全失明的高發疾病。讓這些老鼠看到光的，是廣州市婦女兒童醫療中心眼科專家朱潔研究團隊。
朱潔研究發現，利用目前日臻成熟的基因編輯技術，能夠在小鼠身上修復一部分視神經細胞，成功的使兩種患有視網膜色素變性的小鼠恢復視力。相關的研究發表在國際知名學術期刊《細胞研究》上。「下一步，我們計劃在更為大型的靈長類動物身上試驗，完善動物實驗後，這一技術有望走上臨床，為視網膜色素變性患者提供恢復視力的有效治療。」
人類眼前好像
添加了一根細小的管子
視網膜色素變性，是一類遺傳性的視網膜退行性疾病。患上這種疾病的患者，兒童或青少年期就會表現為夜盲，到了晚上就無法看清東西。隨著病情的發展，患者的視野會越來越小，直到變成管狀視野。這種疾病就像是在人類的眼前，添加了一個細小的管子，只能看見管子大小的世界，視野會變得非常微觀和局限。隨著病情的發展，這種管狀視野會慢慢消失，或僅僅保留一點光感(能夠感覺到光，但無法視物)，或者乾脆陷入一片漆黑。
截至目前，這一疾病並沒有太多的治療手段，營養視神經藥物、維生素等治療或許能夠延緩病程，改變夜盲狀態，但無法從根本上改變疾病的結果，患者的視野依然會不斷的變小，視力仍然會逐漸喪失，直至失明。而且，由於患者的情況千差萬別，有的遺傳有視網膜色素變性的患者，在非常低齡時就開始發病，很快就進入到失明狀態。
目前已知有60多種基因突變
可導致視網膜色素變性的發生
為了弄清楚疾病發病的原理，眼科專家們也曾深入對眼睛尤其是視網膜的結構、工作原理進行了深入的研究。之後，專家們發現，視網膜上分布著兩種不同形狀，分工也並不相同的感光細胞。一種呈杆狀，被稱為視杆細胞，大約1.2億個，它主要分布在視網膜的四周，專責負責接收和處理夜間的弱光信號及餘光信號；一種則呈錐狀，被稱為視錐細胞，約有600萬個，它分布在視網膜中間，專責負責接受強光信號和紅、藍、綠三色光的接受和處理，並具備辨色功能。
「出現視網膜色素變性的患者，一開始主要是視杆細胞失活，使人們逐漸喪失對弱光、餘光的接收處理能力，使視野越來越小。慢慢地，視錐細胞也被病情所牽連，出現紊亂，最終導致失明」，朱潔表示。在兩種光感細胞中，根據統計，目前已知有60多種基因突變，可以導致視網膜色素變性的發生。雖然人類已經發現了疾病發生的原理，但這一導致嚴重視殘疾的疾病，依然不可逆轉。
廢掉容易病變的視杆細胞
從源頭阻斷了疾病的發生
既然視杆細胞和視錐細胞都能接受處理光信號，而且視網膜色素變性這種致盲性疾病一開始攻擊的就是接受餘光、弱光的視杆細胞，視椎細胞的病變是受到牽連。那麼有沒有可能將視杆細胞轉變為視錐細胞，保留患者的視覺功能，從而從源頭阻斷了疾病的發生。這樣一來，患者感受弱光、餘光的能力可能會受到影響，但感受強光、辨色的能力會得到保留，解決了患者最基本的視覺有無的問題，不會致盲。按照這一思路，眼科專家們決定開始通過各種手段去重新調控視網膜變性患者的視杆細胞生成，並將一部分視杆細胞分化成錐狀的視錐細胞。
萬幸的是，科學界對於感光細胞分化調控的不斷認識，找到了調控感光細胞分化的關鍵基因N rl和它下遊的轉錄因子N r2e3。抑制N rl基因或其下遊的轉錄因子N r2e3的活性，就能抑制視杆細胞的生成，並將這一類原本應該變成視杆細胞的感光前體(一種多能幹細胞，視杆細胞、視錐細胞兩種感光細胞，都是由前體祖細胞分化而來)，分化成錐體狀的視錐細胞。
抑制關鍵基因後
試驗老鼠依然保留有視力
基因編輯技術的發展，為精準的抑制N rl基因和其下遊轉錄因子N r2e3成為可能。
研究團隊首先決定，選取正常的、不患遺傳性視網膜色素變性的老鼠來進行試驗，以驗證抑制了關鍵基因後，老鼠的視網膜上視杆細胞轉化成視椎細胞的可能。「通過向正常老鼠的眼內注射基因編輯藥劑，然後對小鼠的視網膜進行觀察。
結果發現，不論是抑制了N rl基因，還是抑制N r2e3基因，試驗小鼠的視網膜上，視錐細胞的數量會增加許多。」而隨後，對這一批接受試驗的老鼠檢驗視力，老鼠們都能感受到光刺激，依然保留有視力。朱潔表示，對正常老鼠眼內的試驗性治療，驗證了眼科專家們最初的設想，醫學界可以通過精準的基因編輯技術，將視杆細胞變成不容易病變的視椎細胞。
揭秘
基因治療後
患病老鼠視力
恢復到正常視力1/4-1/3
專家們嘗試對明確患有視網膜色素變性疾病的小鼠進行類似的治療。他們選取剛剛出生一周的小老鼠，這一階段的小鼠感光前體細胞還未完全分化成為視椎細胞、視杆細胞。對其進行分組，一組在精準的基因編輯技術下，抑制住其Nrl基因，一組抑制住其Nr2e3基因點位，再有一組則完全不接受治療，任其視網膜色素變性疾病自由發展。
經過若干天的觀察，在小鼠長大到60天時，給老鼠們檢查視力。對小鼠的視網膜進行檢查後發現，運用基因編輯技術治療後的兩組老鼠，保留的感光細胞要比未治療組的多得多，尤其是能夠辨色、感受強光的視錐細胞，要比沒有治療的小鼠組多上數倍。「綜合評估治療組小鼠的情況後發現，這些小老鼠的視力能夠達到正常視力的1/4-1/3。但遠比沒有治療組近乎於零的視力要好得多」，朱潔表示。
釋疑
這種基因編輯是否有倫理風險
朱潔表示，對小鼠進行視網膜色素變性治療的方式，其實也是目前盛行的基因編輯技術的一種。編輯的方案，是使用目前認定對人類不致病的A A V病毒作為載體，將基因編輯工具C A S9(一種高效、精確敲除基因或敲入基因片段的工具，俗稱D N A剪刀)和一段指導精確編輯定位的引導R N A攜帶到病變組織。這是一種非常精準的基因治療方案。這一治療方案並不直接修復突變基因位點，而是將易受突變影響的視杆細胞轉變為更穩定的視錐細胞，從而擴大了治療的適用範圍。此外，由於該治療方案並不涉及在生命初始的受精卵、胚胎階段，對特定的基因進行修飾，只是局部的抑制基因表達，這一方案也沒有人為、徹底修飾患病基因的倫理風險。
這種治療手段何時能應用到人類
「目前我們正計劃在猴類等大型靈長類動物身上開展類似的基因治療研究。以觀察跟人類基因組更為接近的猴子的治療效果。如果通過了猴子的試驗，我們也將計劃逐步在人類患者身上開展相應的治療研究。」朱潔表示，這一基因治療思路沒有直接針對突變的基因位點，而是通過細胞重編程將細胞分化為不受基因突變影響的細胞類型，從而保留組織功能。至於，什麼時候治療小鼠視網膜色素變性的技術能夠應用到人類，目前仍沒有時間表，希望在不遠的將來，能夠治療視網膜色素變性患者，儘可能地保留或恢復視力，改善他們的生活。
採寫：
南都記者 王道斌
通訊員 周密