凱倫海勒在其《假如給我三天光明》一書中，把看不見世界的痛苦闡述得淋漓盡致。導致人們眼盲的疾病有很多種，有一大類是因視膜網病變造成感光細胞功能喪失，包括黃斑病變、視網膜色素病變等，是有可能用幹細胞和基因療法來治療的。
《自然》雜誌近日發表的一篇論文描述了一種新技術——把皮膚細胞直接改造成視網膜的感光細胞，將這種改造後的細胞移植到小鼠眼睛中，讓失明小鼠得以重見光明。我們特別邀請知名科普作者張田勘就相關問題向讀者作解讀。
問：有很大一類失明是由視網膜病變造成的，其中的原理是什麼？
答：人的眼睛就如一部照相機，眼球的透明晶狀體，相當於相機的鏡頭，眼球中虹膜的瞳孔像相機的光圈一樣調節進入眼內的光線，在暗處讓瞳孔擴大，在明處讓瞳孔縮小。此外，遠近不同距離的物體的光線通過晶狀體入射和折射到視網膜色素上皮細胞（RPE），再把光信號轉換成電信號，然後由視神經傳導到視覺中樞進一步處理，最後形成人的視覺。
視網膜色素上皮細胞包括兩種感光細胞，分別為視錐細胞和視杆細胞。視錐細胞主要集中在視網膜的中心部位（黃斑區），負責中心視覺並感知各種色彩；視杆細胞分布在黃斑區外圍，即視網膜的周邊位置，負責周邊視覺及夜間視覺。
夜盲症就是視網膜病變的一種，因感光細胞發生變異而導致眼盲，在夜間看不見，並且視力漸進性減退及視野收窄，嚴重者會完全失明。視網膜病變又是一種有高度遺傳性的病症，有不同種類的遺傳基因及遺傳方式。由於遺傳方式有多種，有的病人在10歲左右開始會感覺到夜間視力下降，到了50歲左右會出現嚴重視力障礙；但也有病人在中年才開始出現病徵，至60至70歲仍保存相當的視力。
與視網膜病變相關的眼盲還有萊伯氏先天性黑蒙症、巴比二氏症候群、尤塞氏症候群等。現在最容易讓人因視網膜病變而失明的疾病是老年性黃斑變性，是65歲以上老年人失明的首要原因，全世界患者超過1.7億。此外，糖尿病後期的嚴重併發症也導致視網膜病變，造成不可逆的失明。
所有這些失明，都可以嘗試用幹細胞療法、基因療法（與視網膜病變有關的基因多達20-30個）等方式來治療。
問：據報導，用幹細胞移植方法治療這類失明正在試驗之中，具體進展是怎樣的？
答：誘導多能幹細胞（iPS）技術可以把皮膚細胞或血液細胞培育成幹細胞，然後塑造幹細胞的發育方向，讓其定向產生目標細胞，如產生感光的視杆和視錐細胞。誘導的多能幹細胞已經在人身上試驗有了結果，可以治療黃斑變性等。
這種培養幹細胞生成視網膜色素上皮細胞（RPE），再移植到視網膜上的方法，已經進行了大鼠和豬的動物研究。美國國立衛生研究院實驗室製造的細胞在RPE貼片植入10周後整合到了試驗動物的視網膜中，結果表明，視網膜細胞層能生成感光細胞。
此後，研究人員從黃斑變性患者身上採集血細胞，將它們轉化為誘導多能幹細胞後，再將其轉化為RPE。研究人員是把RPE放在可降解的單層細胞支架上生長，把它們移植到患者的視網膜上，就能整合到視網膜上，生長為視杆和視錐細胞，以恢復患者的視力。對4名乾性黃斑變性患者的早期試驗表明，他們的視力得到改善。
從2020年起，美國國立衛生研究院的研究團隊將著手人體1期臨床試驗，以確認幹細胞移植療法對黃斑變性的安全性和療效。
問：據報導，在幹細胞移植方法以外，基因療法也是治療視網膜病變導致失明的一種可能方法，目前這方面的試驗進展如何？
答：除了幹細胞移植療法外，也可以採用基因療法來治療視網膜病變導致的失明，如萊伯氏先天性黑蒙症。這是兒童遺傳性疾病導致失明的最常見原因。
先天性黑蒙症是發生最早、最嚴重的遺傳性視網膜病變，出生時或出生後一年內雙眼的視錐和視杆細胞功能完全喪失，導致嬰幼兒先天性眼盲。這也是一種常染色體隱性遺傳性疾病，除了眼盲，還伴有神經性耳聾、肥胖、糖尿病、尿崩症、腎功能不全等症狀。
萊伯氏先天性黑蒙症由於致病基因的不同而有多種類型。其中萊伯氏先天性黑蒙症10是最常見也是最嚴重的類型之一。現在，研究人員已經查明，這種疾病是由CEP290基因突變引起的，其中p.Cys998X位點的突變最常見。
2019年8月，歐洲藥品管理局授予ProQR Therapeutics公司的候選藥物QR-110優先藥物資格，以治療萊伯氏先天性黑蒙症。QR-110就是一種基因療法藥物，是靶向黑蒙症的CEP290基因中的p.Cys998X突變。
QR-110已經經過了人體臨床1和2期試驗，安全性和療效數據可靠，特別是對患者的視力有較大的改善。當然，未來的效果如何，還有待臨床3期試驗的結果來證明。
問：最新報導描述了一種新技術——把皮膚細胞直接改造成視網膜的感光細胞，具體是怎麼一回事兒？
答：CIRC Therapeutics公司視網膜創新中心眼科專家查瓦拉博士領銜的科研團隊4月15日在英國《自然》雜誌發表了一項研究結果。他們研發的一種技術能把皮膚細胞直接改造成視網膜的視杆細胞來感受光線，在小鼠身上已經試驗成功，能讓小鼠感受光明。
研究團隊經過反覆探索，確定了一種「雞尾酒」配方，由5種小分子化合物組成，它們能分別激活或抑制細胞內不同的發育信號。在培養細胞的不同的時間段，把這些化合物以不同的混合方式供給皮膚細胞，在10天後就培養出了與視杆細胞相似的感光細胞，這類新細胞被命名為「化學誘導光感受器細胞」（CiPC）。對CiPC的基因檢測發現，它們與視杆細胞表達的基因十分相似。
因此，研究人員認為CiPC有與視杆細胞一樣的功能，能感受光亮。為了驗證這一設想，研究人員對視網膜變性而失明的14隻小鼠進行了試驗。
視網膜變性而致眼盲的小鼠是看不見光亮的，眼睛不會出現瞳孔反射（光線變強時瞳孔縮小、光線變弱時瞳孔張大）。研究人員把CiPC植入視網膜變性小鼠眼睛3-4周後發現，小鼠出現了明顯的變化。
在14隻小鼠中，有6隻小鼠（43%）在弱光條件下表現出強烈的瞳孔收縮，而且它們對於微弱的光線非常敏感，這說明CiPC代替了視杆細胞的功能，能感受光亮。
之後，研究人員對小鼠做厭光測試來進一步評估6隻小鼠的視覺功能是否真正得到恢復。厭光是指老鼠在正常情況下生活在地下、洞穴中，不見天日，習慣於躲在暗處。這只是對光線有正常感知的小鼠的習性，因視網膜變性而失去視覺的小鼠無法感知光線的強弱，也就不會表現出對黑暗環境的偏好。觀察發現，移植了CiPC的6隻小鼠待在黑暗環境中的時間與視力正常的小鼠一樣，明顯比未移植CiPC的失明小鼠待在暗處的時間長。
最後的證明是，對小鼠移植CiPC後3個月再檢查這些小鼠，發現它們的CiPC依然有活性，而且這些細胞與視網膜中的其他神經細胞連接，成為視網膜的一部分。
問：看來，在治療由視膜網病變導致的失明中，有幾種方法都在進行嘗試，它們各自有什麼優缺點？
答：在時間上，採用誘導多能幹細胞生成RPE比把皮膚細胞培養成CiPC的時間更長，前者需要6個月才能培育出可供移植的細胞或組織，後者只要10天就可以把皮膚細胞培養成CiPC，因此在時間上具有優勢。
誘導多能幹細胞生成RPE有一個潛在的危險，即誘導多能幹細胞可以不受控制地生長，而且可以在人體各器官組織四處擴散傳播並發展成癌症。不過，研究人員重新設計了幹細胞的製造過程，以避免發生潛在的致癌突變，因此，致癌的風險可以控制。但是，把皮膚細胞培養成CiPC就沒有誘導多能幹細胞可能生長為癌症的風險，因此更為安全。
不過，就技術的成熟和利用程度而言，誘導多能幹細胞生成RPE比皮膚細胞生成CiPC更接近實用，因為已經經過了動物試驗並進入到人體1期臨床試驗，CiPC只是進行了小動物（老鼠）的試驗，還要經過大動物試驗才有望進入人體1期及以後的2-3期臨床試驗。
未來，還得通過進一步的試驗，看哪一種方法更有效、安全、簡易和廉價。
來源 北京日報客戶端 | 記者 王鴻良
編輯 蔡文清
流程編輯 郭丹