...成果1:徐虹團隊戴如鳳博士成果發表於《美國人類遺傳學雜誌》

『1125』人才計劃結碩果系列報導——成果1：徐虹團隊戴如鳳博士成果發表於《美國人類遺傳學雜誌》

2020-09-25 13:52 來源：澎湃新聞·澎湃號·政務

復旦大學附屬兒科醫院腎臟科與波士頓兒童醫院腎臟科再度聯手發現先天性腎臟與尿路畸形的致病新基因-ZMYM2。近日（2020.09.04），Cell出版社旗下的遺傳學領域權威期刊《美國人類遺傳學雜誌》（Am J Hum Genet，影響因子10.502）在線刊登了我院腎臟科徐虹教授團隊與哈佛醫學院波士頓兒童醫院腎臟科Friedhelm Hildebrandt教授團隊合作研究成果「Mutations of the Transcriptional Corepressor ZMYM2 Cause Syndromic Urinary Tract Malformations」。該研究首次發現了先天性腎臟與尿路畸形的致病新基因——ZMYM2。來自我院腎臟科徐虹教授團隊的戴如鳳博士與來自美國的研究者Dervla M Connaughton作為共同第一作者。我院腎臟科徐虹教授、饒佳研究員與陳徑副主任醫師為共同作者。

先天性腎臟與尿路畸形（CAKUT）佔新生兒期出生缺陷的20%-30%，是導致兒童終末期腎病的最主要原因。眾多CAKUT致病因素中，遺傳因素成為現在國內外研究的熱點。雖然隨著全外顯子測序等技術在CAKUT的應用與完善， 越來越多的CAKUT患兒獲得了早期精準診斷。但目前僅約20%的CAKUT患兒找到明確的單基因致病因素，臨床尚存在著很多病例無法獲得分子遺傳學的科學診斷。

為了探尋CAKUT的致病新基因，並解析其發病的具體機制，研究對來自全球100多個醫學中心的551位CAKUT患者進行了全外顯子組測序，在15個無血緣關係家系的19位患者中發現了14個ZMYM2基因雜合突變（大部分突變為新生突變）（圖1）。

圖1. ZMYM2基因突變CAKUT病人的典型臨床表型及突變位點信息

為了驗證這些ZMYM2基因突變的致病性，研究人員構建了非洲爪蟾ZMYM2基因敲低模型。發現ZMYM2表達的降低使得非洲爪蟾前腎區域明顯減小，人野生型ZMYM2轉入可以修復減少的前腎區域，而突變的ZMYM2不能達到此修復效果（圖2），證明ZMYM2在腎發育過程中發揮重要作用。

圖2. 非洲爪蟾中改變ZMYM2基因表達影響腎臟發育

為了進一步驗證Zmym2基因的功能，同時驗證其在不同物種間功能的保守性，研究人員在小鼠Zmym2基因的3號外顯子中引入移碼突變。發現相對於正常小鼠，Zmym2基因突變小鼠表現出多種腎臟與尿路畸形（圖3）。

圖3. 小鼠Zmym2基因缺失導致腎臟和尿路發育異常

最後，研究者對ZMYM2基因突變導致CAKUT發生的機制進行了初步分析。發現ZMYM2蛋白與FOXP1發生相互作用，而之前已有文獻報導FOXP1與CAKUT的發生相關。為了進一步研究可能與ZMYM2發生相互作用的蛋白，研究者運用鄰位依賴的生物素鑑定(Bio ID)技術，發現了123個ZMYM2的高信度作用因子，包括轉錄激活因子、轉錄抑制因子和組蛋白修飾調控因子等（圖4）。並在本研究納入的551位CAKUT患兒全外顯子組測序原始數據中去挖掘CAKUT患兒是否存在這123個高信度作用因子的基因突變，最後發現其中ZMYM3也可能系CAKUT的致病候選基因。此部分研究揭示影響ZMYM2及其共同作用因子的突變均可能導致CAKUT的發生，為CAKUT致病新基因的探尋提供了新的研究方向。

圖4. BioID技術識別的123個ZMYM2高信度的鄰近相互作用因子

綜上，該研究首次提示ZMYM2及其共同作用因子基因功能丟失突變（loss-of-function mutations）均可能導致CAKUT的發生。拓展了人們對於CAKUT疾病的認識，為了解並幹預該疾病提供了方向。

戴如鳳博士在復旦大學附屬兒科醫院博士就讀期間，在復旦兒科「海聚」項目（編號：EK1125180101；負責人：徐虹教授）資助下，於2017-2018年期間前往哈佛醫學院波士頓兒童醫院進行博士聯合培養，在全美著名的腎臟病分子遺傳學專家Friedhelm Hildebrandt教授指導下，主要從事CAKUT致病新基因的發現和分子機制研究，先後在CAKUT遺傳分子診斷策略的優化、發現證實新的致病基因領域參與發表了多篇學術論著。

本研究是我院腎臟科與哈佛醫學院波士頓兒童醫院腎臟科繼三年前破譯腎臟和腦神經發育早期的關鍵密碼—KEOPS複合體(Nat Genet. 2017)與發現激素耐藥腎病症候群致病新基因-AVIL(J Clin Invest. 2017)後的再一次合作創新成果。雙方團隊將再繼續攜手、共建合作，力爭取得兒童腎臟疾病基因和分子機制研究領域研究更大的成績，讓全球腎病患兒看到希望的曙光！

原標題：《『1125』人才計劃結碩果系列報導——成果1：徐虹團隊戴如鳳博士成果發表於《美國人類遺傳學雜誌》》

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