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齊魯製藥董家製劑產業園內，一條2012年建成的生產線即將迎來自己的輝煌時刻。12月9日，國家藥品監督管理局官方網站發布消息：國內首個貝伐珠單抗生物類似藥獲批上市。標誌著齊魯製藥歷時近10年科研攻關的重磅產品——重組抗VEGF人源化單克隆抗體注射液（商品名：安可達）即將進入臨床使用，該條生產線就是為安可達準備的。十年磨一劍，這款藥物從研發到臨床再到最終獲批上市，背後有怎樣的故事？安可達僅實驗對照組藥物的採購投入就高達上億元，再加上臨床、前期研發、硬體投入，總投資達數億元，這家企業憑著怎樣的初心，堅持下來？
十年磨一劍，「做藥真難，很煎熬」
貝伐珠單抗由羅氏公司開發，2004年首次被美國FDA批准上市，目前已經成為歐美市場抗腫瘤治療的基礎用藥。作為抗腫瘤血管生成的代表性藥物，貝伐珠單抗被廣泛應用於多種惡性腫瘤的治療，如轉移性的結直腸癌、非小細胞肺癌、腦神經膠質瘤、腎癌、卵巢癌和宮頸癌等，並已經成為以上惡性腫瘤治療指南全球推薦的標準方案。
2010年2月，貝伐珠單抗獲準進入中國市場。2017年之前，貝伐珠單抗國內售價基本在5100元/支左右，雖然療效確切，但其價格高昂。據PDB資料庫顯示，2016年國內22家樣本醫院貝伐珠單抗用量不足10萬支。2017年底，隨著專利保護期將至、國內生物類似藥即將上市，進口貝伐珠單抗在通過國家談判大幅降價並進入國家醫保目錄。即便如此，進口貝伐珠單抗單支價格仍在2000元左右，腫瘤患者每月的用藥費用仍在萬元以上，仍存在巨大的未滿足的臨床需求。
為減輕國家和患者的醫療負擔、提高藥物可及性，齊魯製藥在2010年立項開發了貝伐珠單抗生物類似藥（安可達）。研製過程中，研究人員嚴格按照生物類似藥標準進行研究，公司亦不惜投入重金，前後共開展了100多項對比研究。
「做藥真難，很煎熬。一般企業撐不下來。」回憶往昔，齊魯製藥集團副總裁、齊魯藥物研究院院長張明會坦言。
「安可達的生產線是2012年建設的，期間承擔著安可達臨床期實驗藥品的少量生產，長時間是沒有產出的，但是該條生產線上的專業技術人員需要保持穩定，因此人力成本是必須的。」張明會告訴天下泉城客戶端記者，從2010年立項起，安可達的開發歷經近十年，僅實驗對照組藥物的採購投入就高達上億元，再加上臨床、前期研發、硬體投入，總投資達數億元。
成功率不到10%，「每一步都是瓶頸」
一個國家的新藥研發能力通常被認為是科研能力和製造能力的核心表現之一，因為它一方面關乎人民群眾的生命安全，另一方面也是保障國家藥物衛生健康安全的關鍵。把中國人的藥瓶子緊緊抓在自己手裡，也一直是齊魯製藥人的不懈追求。
但這也是一條最難走的路。到底有多難？同濟大學附屬東方醫院教授李進在接受媒體採訪時曾介紹，在全球範圍之內，一期臨床研究是整個藥物開發的源頭，但是I期臨床有風險，從I期到II期大約成功率不到10%。而放眼所有藥品研發，抗腫瘤藥物成功的機率又是最低的。
齊魯製藥研發的安可達是一款生物類似藥。「從我們最初開發生物類似藥的時候，做到哪一步都是一個新的課題，每一步都是瓶頸。」當天下泉城客戶端記者問及，生物類似藥的開發的瓶頸在哪裡，齊魯製藥集團濟南生物技術研究所所長安振明說，從安可達2010年立項開始，生物類似藥以及哺乳動物細胞表達在國內都屬於起步階段，整個研究過程中遇到的問題都是前沿課題。
「小分子藥物只需化學鍵的連結正確，基本就能保證活性。安可達是一種大分子藥物，除了保證化學鍵的連結外，還要形成三級結構、四級機構，空間構象。空間構象正確形成了才能保證活性。」安振明介紹，生物藥是一個混合物，並不是單一的化學式能表達的，這也是生物類似藥研究的難度。
無論從開發階段還是到臨床階段，時間跨度大、工藝難度大、投入高，抬高了生物類似藥的研發門檻。安振明介紹，首先在藥品研究方面，需要購買不同時間跨度的原研藥，找到原研藥各個屬性的表達範圍。其次，在開發工藝生產上，找到各項指標都落在原研藥範圍之內的產品，通過藥學研究。再通過各種質量手段，證明類似藥與原研藥高度相似的基礎上，再進行臨床研究。生物仿製藥的臨床研究與仿製藥有很大區別，仿製藥製藥通過一致性評價就可以，生物製藥需要經過臨床I期與臨床Ⅲ，其中臨床I期類似於一致性評價。「此外，還要進行有效性的對比研究，這個研究從規模上，就要比一期要大的多，安可達當時是錄入了560多例的病例，研究時間比較快，但是我們也花了近兩年。」
爭分奪秒，「快一點就是第一，慢一隻能是第二」
在齊魯製藥集團臨床前研究部趙樹雍眼中，生物創新藥是公司未來發展的一片巨大藍海。他介紹，2016年，全球銷售額十大藥物中，有七個是生物技術醫藥，排名第一的產品銷售額就達700億元。然而，生物技術藥物的概念也正在從傳統的重組蛋白和單抗，演變到抗體-藥物偶聯物（ADC）、雙特異抗體、細胞治療、治療型疫苗、基因治療和以病毒與細菌為載體的治療藥物，精準醫學的大潮中新的機會也在更快地湧現。
生物製藥的炙手可熱，背後是藥物研製的爭分奪秒。貝伐珠單抗在中國的專利保護2018年到期，參與開發該產品的廠家日益增多。Insight 資料庫顯示，目前國內3家企業而處於上市申請中，16家處於臨床試驗中，8家處於批准臨床狀態，5家正在臨床申請中，整體競爭十分激烈。
人們都說，醫生是無休的職業，製藥人的競賽不輸於醫生。「快一點就是第一，慢一隻能是第二。」張明會說，「我們的臨床跟蹤人員，醫生一上班就已經在醫院等著，匯總記錄病人的每一條數據，直到醫生下班，他們還要繼續假案，對一天的數據進行匯總統計。」
560多個病例背後是幾十萬條數據的錄入與核對。「有的數據哪怕只有0.001的差距，都要進行核查， 這個過程相當複雜。」
「我記得有一次一個研究結果出來後，我們需要馬上趕去看結果，但是與我們合作一家機構專家幾天之後要出差，我們同事得知這個消息後，當天就趕到這家機構。我們和專家們一起連著周六周天加班，用七八天時間解決了這個問題。」趙樹雍說，「這個問題看起來很小，但是放在其他機構運氣好，是一個月解決問題，運氣不好可能要拖到兩三個月才能解決。」
「整個過程，如果我們每一步都鬆散一點，那麼老百姓吃到這個藥，就不知道要何年何月了。」趙樹雍說，為了達到所有步驟的無縫銜接，整個研究團隊能做到實驗數據一出來，第二天報告救出來。「我說了解的，所有藥品研製過程從實驗數據出來到出報告是需要一定時間的，我們團隊就做到了出來一個數據就討論一個數據，數據一出來，第二天我們的報告就出來。」
現在回憶起來，趙樹雍仍然為多年之前自己和團隊的拼勁值得點讚。「我們的專家和團隊在晚上十一點之前，隨時都能溝通。」
沒有天賦異稟，只能艱苦奮鬥，通過不斷的拼搏縮短自己與競爭對手的差距。這個故事，是這家從瀕臨倒閉的製藥小廠走到民族龍頭藥企的縮影。
來源: 濟南網