患病率可高達30%!譚毅團隊 Hepatology 報導 AMPK激動劑逆轉非酒精...

2021-01-07 網易

　　研究背景

　　非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）正悄無聲息的影響著全球大部分人的生活。據李紅良教授2019 年發表在Hepatology的文章顯示，我國 NAFLD 患者數量在過去十年迅猛增長，涉及 200 多萬人、392 項研究的 Meta 分析發現，我國的發病率已達到 29.2%[1]！

　　但是對於 NAFLD 的研究才只是「冰山一角」，致病機理相當複雜，同時也缺乏有效的治療手段。

　　

　　圖片來源：Hepatology

　　成纖維細胞生長因子（FGFs）是廣譜的促分裂原，在發育，代謝和組織穩態中起著至關重要的作用。FGF / FGF 受體（FGFR）信號軸的功能異常在各種人類疾病中都可以觀察到 (2)。

　　2020 年 9 月 23 日，路易斯維爾大學譚毅團隊在Hepatology雜誌上在線發表了題為 Activating AMP-activated Protein Kinase Mediates Fibroblast Growth Factor 1 Protection from Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Mice 的研究成果 (4)。該項研究發現 FGF1 可通過激活 AMPK 途徑逆轉 NAFLD。

　　文章第一作者為 Qian Lin,溫州醫科大學李校堃院士、黃志峰教授等團隊參與了這項工作。

　　

　　研究內容

　　FGF1 在葡萄糖穩態中的代謝作用已經擴展到促分裂原的功能。由於天然 FGF1 會誘導過度增殖，因此使用它可能會增加致癌風險 (3)，這限制了它的廣泛應用。

　　為了解決這弊端，溫州醫科大學黃志鋒團隊設計了一個帶有三重突變（FGF1△HBS ，即肝素結合位點 Lys127，Lys128 和 Lys133 缺陷型）的 FGF1 (6)，從而減弱了其誘導 HS（硫酸乙醯肝素）輔助的 FGFR 二聚和激活的能力。FGF1△HBS 在體內和體外均保留了野生型 FGF1 的全部代謝活性，但其增殖潛力卻大大降低。譚毅、黃志峰團隊以此為研究工具進行了以下研究，發現FGF1 可通過激活 AMPK 途徑逆轉 NAFLD。

　　1. FGF1△HBS治療可逆轉恢復db/db小鼠抗氧化活性和肝臟脂質代謝功能。

　　db/db 小鼠（瘦素受體基因缺陷，2 型糖尿病小鼠模型）經 FGF1△HBS 治療三個月後，糖耐量改善，NAFLD 的大多數特徵均有減輕。檢測肝臟脂肪酸合成和分解通路的關鍵基因，發現FGF1△HBS 可以通過抑制脂肪合成和促進脂肪酸氧化來幫助抑制二型糖尿病中肝的脂質沉積。

　　

　　2. FGF1 對肝氧化應激的保護需要 Nrf2。

　　使用棕櫚酸酯處理 HepG2 肝細胞，以模擬糖尿病環境中的氧化損傷和脂質失調。發現 Nrf 入核被抑制，脂滴形成增加。Nrf2 敲低（siNrf2）完全消除了用 FGF1△HBS 或 FGF1-WT 處理棕櫚酸酯誘導的 HepG2 細胞氧化應激的保護作用，但對脂質沉積不起作用。

　　

　　3. AMPK 對於 FGF1 保護是必需的，以防止棕櫚酸誘導的脂質代謝失調和氧化應激。

　　使用 AMPKα-siRNA 在小鼠原代肝細胞中進行了功能缺失的研究。AMPKα 的敲低顯著增加了棕櫚酸酯誘導的脂質沉積，並加重了棕櫚酸酯誘導的氧化應激。

　　

　　4. FGFR4 介導 FGF1 對 AMPK 的激活和對棕櫚酸誘導脂質堆積的抑制。

　　FGFR4-siRNA 顯著降低了 FGFR4 表達，同時顯著降低了 AMPK 及其下遊靶基因 ACC 的磷酸化。值得注意的是，FGFR4 的敲低提高了棕櫚酸酯誘導的脂質積聚，反映出甘油三酸酯含量的增加，並完全取消了 FGF1△HBS 和 FGF1-WT 對甘油三酸酯積聚的保護作用。

　　

　　5. 肝臟特異性 AMPK 敲除抵消了 FGF1△HBS 逆轉小鼠 NAFLD 的作用。

　　給 AMPK-LKO（肝臟特異性 AMPK 敲除）和 WT（野生）小鼠飼餵 HFHS（高脂高糖）飲食 5 個月，之後每隔一天餵 FGF1△HBS（0.5mg /kg 體重）或 PBS（生理鹽水）處理 1 個月。FGF1△HBS 治療顯著逆轉了 WT 小鼠因慢性 HFHS 飲食餵養引起的肝脂肪變性。

　　

　　6. FGF1△HBS 減弱 HFHC 飲食飼餵 ApoE-KO 小鼠的 NASH（非酒精性脂肪性肝炎）發展

　　與正常的 ApoE-KO 小鼠相比，HFHC 餵養的小鼠具有明顯的 NASH 形態學和病理學特徵。FGF1△HBS 顯著降低了 ApoE-KO 小鼠肝臟中脂質堆積，增殖細胞核抗原和 Ki67 的細胞增殖標誌物的表達。這些結果清楚地表明，FGF1△HBS 可以預防 NASH，而不會刺激小鼠的肝增殖潛能。

　　

　　研究意義

　　該研究證明，非有絲分裂性 FGF1△HBS 在體外和體內與天然 FGF1 類似，可有效預防肝氧化應激，抑制脂肪生成，減少脂質堆積積和炎症。

　　此外，在肝細胞和 AMPK-LKO 小鼠中的機理研究表明，FGF1△HBS 誘導抗氧化和代謝反應需要通過 FGFR4 激活肝 AMPK，對 T2D 和 HFHS 模型中的 NAFLD 和 HFHC 模型中的 NASH 表現出治療作用。

　　這些結果促進了 FGF1 △HBS 在臨床上的應用，並揭示了 AMPK 激活對 NAFLD 和 NASH 保護的潛力。

　　

　　參考資料：

　　1. Zhou F, et al. Unexpected Rapid Increase in the Burden of NAFLD in China From 2008 to 2018: A Systematic Review and Meta‐Analysis[J]. Hepatology, 2019, 70(4).

　　2. Xie Y, et al. 2020, Signal Transduct Target Ther. https:// 10.1038/s41392-020-00222-7

　　3. Jimenez V, et al. 2018, EMBO Mol Med. https:// 10.15252/emmm.201708791

　　4. Lin Q, et al. 2020, Hepatology. https:// 10.1002/hep.31568

　　5. Korc M, et al. 2009, Curr Cancer Drug Targets. https:// 10.2174/156800909789057006

　　6. Huang Z, et al. 2017, Cell Rep. https:// 10.1016/j.celrep.2017.06.063

　　圖片來源：站酷海洛 Plus

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