線粒體是真核細胞中負責能量轉換的重要的細胞器，具有獨立的蛋白質翻譯機器。人線粒體基因組包括22個tRNA基因。與原核細胞或真核細胞質中的tRNA相比，線粒體的tRNA具有數量上的低冗餘性和不穩定結構兩個顯著特點。攜帶同一種胺基酸，但序列、結構不同稱為tRNA等受體。在人胞質中，對應於某一胺基酸的tRNA都有多個等受體，這有助於穩定蛋白質翻譯系統；但是在人線粒體中，除了tRNALeu和tRNASer各具有兩種等受體外，其它18種胺基酸分別對應唯一的tRNA，因此任何一種tRNA的功能發生改變，都可能影響線粒體的蛋白質翻譯系統。
在結構方面，幾乎所有的原核生物tRNA和真核生物細胞質中的tRNA都具有經典的三葉草形二級結構，並且能夠通過進一步的莖、環扭轉和長距離三級結構相互作用而形成穩定的倒L形三級結構；而人線粒體tRNA的二級結構中的不穩定的非Watson-Crick配對和A:U配對的含量明顯偏高，通常具有縮短的環區和莖區，有些甚至缺失了整個莖、環結構。線粒體tRNA這種低熱力學穩定性的結構以及線粒體的高氧化環境，決定了線粒體tRNA的功能容易受到鹼基突變的影響，導致疾病。人線粒體tRNALeu具有兩個等受體，hmtRNALeu(CUN)和hmtRNALeu(UUR)。
中科院上海生科院生物化學與細胞生物學研究所王恩多研究組博士研究生王猛等人通過測定已知的致病性突變體tRNALeu的氨基醯化活力，篩選到G52A和A57G兩個位於T-莖和T-環區域的突變體，它們都嚴重影響tRNA的氨基醯化活力，尚未有人報導它們的致病機理。研究人員檢測了這些突變對tRNA結構和功能的影響，發現G52A突變體導致tRNA結構鬆散，影響了tRNA的3'末端成熟、鹼基修飾、氨基醯化、延伸因子結合等過程；含A57G的tRNA突變體結構與野生型幾乎一致，僅對tRNA的3'末端成熟、鹼基修飾有部分影響，顯著降低了氨基醯化反應、與延伸因子結合。
研究結果以Multilevel functional and structural defects induced by two pathogenic mitochondrial tRNA mutations為題，5月1日在線發表於Biochemical Journal。
研究揭示G52A突變體在T-莖位置引入了A52-C62一對錯配鹼基，破壞了原有具有三對氫鍵G52-C62間的相互作用，削弱了T-莖結構穩定性，抑制了tRNA前體3'末端加工，不能進行鹼基修飾，進一步抑制了tRNA接受胺基酸和與hmEF-Tu的結合能力；A57G點突變只是改變了T-環中不參與配對以及參與維持高級結構的鹼基，在已經發現的原核或真核生物的tRNALeu中，這個位點也不屬於氨基醯化反應的識別元件，但該點突變卻極大地抑制了tRNA接受胺基酸的能力。儘管這種突變體幾乎不能被LeuRS 氨基醯化，但它似乎保留了一些與人線粒體LeuRS結合所需的結構元件。暗示了存在tRNA突變體的線粒體內，突變體可以抑制野生型tRNA被正常地氨基醯化而導致疾病。與疾病相關的線粒體tRNA基因突變是當前研究的熱點，深入研究這些突變對tRNA的功能的具體影響，將揭示相關疾病發生的分子機理，也可以加深人們對線粒體蛋白質合成系統的認識，探索新的診斷和治療這類疾病的方法。
該工作得到了科技部、國家自然科學基金委、中國科學院和上海市科委的資助。