2015年6月16日訊/生物谷BIOON/ 在心臟細胞中，心肌肌質網的鈣離子相關的ATP合成酶（SERCA2a）的表達和活性的降低，被認為是心臟衰竭的標誌。這個酶（SERCA2a）是一個與鈣離子循環相關的關鍵性轉運離子泵。之前他們發現了一種轉錄後修飾，即可反轉的SUMO化修飾（類似於泛素化修飾），可以調節酶SERCA2a的功能進而影響心臟的功能。這種SUMO修飾可能在多方面影響著細胞的功能。就這個酶SERCA2a而言，存在著多種小的SUMO修飾因子。例如，早期的研究表明，在齧齒動物和其他大型動物的模型上，心臟衰竭可能通過轉入一種這樣的SUMO修飾因子SUMO-1基因，可以恢復心臟的功能。
來自美國紐約的研究者們發現了一種小分子N106，可以增強酶SERCA2a的SUMO化修飾。這個分子N106可直接激活一種E1連接酶，進而增加SUMO化修飾。通過N106分子處理，小鼠心肌培養細胞的收縮性明顯增強，還可以顯著提升心臟衰竭小鼠的心室收縮功能。最新的研究發表在新一期的《Nature Communications》上。
他們還發現，這個小分子N106，可能可以直接結合到E1連接酶的蛋白質空腔中，進而影響著酶SERCA2a的SUMO化修飾。通過分子建模，E1連接酶在SUMO化的過程中，可能存在著很大的結構變化，在靜息態和激活態間相互轉化。他們發現，只在激活狀態下，E1連接酶會出現一個潛在的N106結合位點。這意味著，很有可能N106能夠穩定激活態的E1連接酶，從而增加激活態E1連接酶的比例，進而增加對酶SERCA2a的SUMO化修飾。
多種證據表明，這種小分子N106，通過調節鈣離子循環相關的酶SERCA2a的SUMO化修飾，未來很可能成為一種潛在的心臟衰竭的治療藥物。（生物谷Bioon.com）
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Decreased activity and expression of the cardiac sarcoplasmic reticulum calcium ATPase (SERCA2a), a critical pump regulating calcium cycling in cardiomyocyte, are hallmarks of heart failure. We have previously described a role for the small ubiquitin-like modifier type 1 (SUMO-1) as a regulator of SERCA2a and have shown that gene transfer of SUMO-1 in rodents and large animal models of heart failure restores cardiac function. Here, we identify and characterize a small molecule, N106, which increases SUMOylation of SERCA2a. This compound directly activates the SUMO-activating enzyme, E1 ligase, and triggers intrinsic SUMOylation of SERCA2a. We identify a pocket on SUMO E1 likely to be responsible for N106’s effect. N106 treatment increases contractile properties of cultured rat cardiomyocytes and significantly improves ventricular function in mice with heart failure. This first-in-class small-molecule activator targeting SERCA2a SUMOylation may serve as a potential therapeutic strategy for treatment of heart failure.