百年血壓之謎取得突破進展,血壓調控的分子機制被發現

一百多年來，壓力感受器神經元如何敏銳地感知血壓一直是個謎。

高血壓作為最常見的慢性疾病之一，很多人都對它見怪不怪了。

誰家裡還沒有個高血壓的親戚了？作為體檢的必查項目，進醫院看內科之前必測的血壓檢查，可以說是廣大醫務工作者和醫學生們再熟練不過的「基本功」了。小編就記得自己曾經一天之內測了不下80次血壓。

可能有人會疑問，有必要測那麼多血壓嗎？不測不行嗎？

答案是，不行！

高血壓的危害沒你想的那麼簡單。僅就明確發現的風險，長期高血壓可能導致腦卒中、冠心病、心肌梗死、心力衰竭、房顫、終末期腎病等等疾病。不想被各種嚴重的心血管疾病纏上，嚴密監測和控制血壓不能少！

然而，中國目前的高血壓狀況真是不容樂觀。

以140/ 90mmHg為診斷標準，中國估計有2.4億高血壓患者；而若以美國130/80mmHg的診斷標準，中國高血壓患者已接近5億！中國高血壓防治形勢嚴峻。

但好消息是，關於血壓調控的基礎研究取得了突破性進展，我們終於發現了血壓調控的分子機制！

最近，美國Scripp研究所在《Science》上發表的一篇文章，明確PIEZO1和PIEZO2是自主神經系統感覺神經元中的壓力轉換器，可觸發壓力感受器反射。也即是解釋了「血壓變化如何轉化為神經傳遞信號」這個百年謎題。

這個發現對廣大高血壓患者和「吃瓜群眾」們意味著什麼呢？

簡答地說，降壓新藥有望被開發！難治性高血壓有藥可用了！廣大高血壓患者的福音！

圖1：相關研究發表在《Science》雜誌上

血壓調節機制的百年謎題

在開始之前，讓我們思考一個小問題。

在久坐之後突然站起時，你的血壓會迅速降低，但你卻不會因此暈倒，這是為什麼呢？

因為動脈壓力感受器反射！

頸動脈竇和主動脈弓血管壁外膜下有豐富的壓力感受性神經末梢，即壓力感受器。

圖2：頸動脈竇

不知道大家有沒有看過類似的新聞：許久未見的情侶熱情擁抱，結果因為女方頸部被摟住而壓到了頸動脈竇，最終竟導致了女友死亡。

這並非駭人聽聞，頸動脈竇因為存在壓力感受器，所以對壓力特別敏感，甚至很小的壓力，即可導致心跳緩慢，血壓下降，甚至喪失知覺。

可見壓力感受器在血壓調節中的作用有多重要。

在血壓突然下降的情況下，壓力感受器神經末梢受到拉伸，觸發傳遞信號到中樞神經系統，進而加快心率，增加心肌收縮力並誘導血管收縮。相對的，血壓突然升高會引發相反的反應。從而最大限度地減少了短期動脈血壓波動。

壓力感受器反射功能障礙的患者通常會出現體位性低血壓，即站立時出現的血壓嚴重下降，從而導致頭暈甚至昏厥。壓力感受器功能受損還可預測心肌梗死和心力衰竭患者的心律失常和早期死亡。

儘管動脈壓力感受器反射如此重要，並且這個概念在80多年前就開始被描述，但此前人們對「血壓變化如何轉化為神經傳導的電信號」這個問題卻一頭霧水，真稱得上是心血管領域的百年謎題。

最終破解了這個百年謎題的Scripps研究團隊，同時也是8年前首次發現PIEZOs可能為機械敏感性陽離子通道組成部分的研究團隊。

那麼，這個PIEZOs究竟是何方神聖？值得Scripps研究所付出8年的血汗。

「明星分子」及「名刊常客」：PIEZOs蛋白

人被撓，就會癢。

在這個過程中，「機械敏感性陽離子通道」將機械刺激轉化為了神經信號，這個過程因此被稱為「機械轉導」。

「機械轉導」在胚胎發育、觸覺、痛覺、本體感覺、聽覺、血管張力和血流的調節、腎臟的流量感知、肺的生長和損傷、骨和肌肉的穩態等多個方面起著重要的作用。但長期以來，「機械轉導」相關的分子機制卻無法得到確定。

這時候就輪到我們的主角PIEZOs蛋白出場了。

PIEZO1和相關的PIEZO2是在脊椎動物中廣泛存在的多通道跨膜蛋白，在無脊椎動物、植物和原生動物中具有同源物。在人體中，PIEZO1在心血管系統中顯著表達，PIEZO2可見於感覺神經元。

最早在2010年，美國Scripps研究所發布於《Science》的一篇文章中，PIEZOs被鑑別為機械敏感性陽離子通道的組成部分。也就是說，PIEZOs可能參與到了「機械轉導」的過程中。

自此，PIEZOs正式C位出道，相關研究一發不可收拾。此後8年，PIEZOs相關研究在頂級期刊上發表超過30篇，其中，2010年後發表的研究超過總體的85%。

圖3：PIEZOs相關研究在頂級期刊上發表超過30篇

PIEZOs更多神奇作用也開始被發現，包括感知肺部壓力、不同輕重的觸摸以及癢覺，PIEZO1甚至能幫助紅細胞維持形狀。

不僅如此，PIEZOs門控機制和三維結構也同樣成為研究熱點。去年1月，《Nature》雜誌發表了中國學者關於發現哺乳動物機械門控PIEZO1離子通道的高解析度三維結構的文章，並首次提出PIEZO通道以類似槓桿原理進行機械門控的精巧工作機制。

可見，將PIEZOs稱為「明星分子」「名刊常客」一點都不為過，並且「人氣」不減當年。

本次研究中，研究者做了哪些工作？

研究人員假設：PIEZO1和PIEZO2是參與壓力感受器功能的關鍵受體。為了證明他們的假設，作者在監測血壓和心率的同時進行了多次不同的體內試驗。

他們標記了頸動脈竇神經元，同時發現了 PIEZO1和PIEZO2陽性受體。

圖4：研究者發現神經元中存在PIEZOs受體

然後在 PIEZO1 基因敲除、PIEZO2 基因敲除和雙基因敲除 (DKO) 小鼠中測試了各種藥物的效果。

他們注意到，苯腎上腺素（PE）誘導的心動過緩在 DKO 小鼠中不存在，壓力感受器敏感性被根除，但在 PIEZO1 或 PIEZO2 基因敲除小鼠中沒有。PE誘導的高血壓在 DKO 小鼠中也顯著增高。

圖5：PE誘導的高血壓在DKO小鼠中顯著增高

同樣，DKO 小鼠中硝普鈉給藥後心率的變化減少。

他們還在自由活動的清醒小鼠中測試了血壓變異性。與野生型小鼠相比，DKO小鼠有更高的平均動脈壓和血壓變異性。

與野生型小鼠相比，DKO 小鼠的高香草酸（一種主要的兒茶酚胺代謝產物）水平也較高，提示去甲腎上腺素濃度升高，與人類壓力反射衰竭患者相似。

這項研究有怎樣的重大意義？

實驗結果支持PIEZOs受體功能缺失可導致壓力感受器功能受損的假設，並且PIEZO1和PIEZO2受體是壓力感受器功能的關鍵機械感受器。

圖6：動脈壓力感受器通過表達PIEZO1和PIEZO2的感覺神經元持續監測動脈血壓

儘管目前仍處於基礎研究階段，但確定這種反應的分子參與者可能有助於闡明動脈壓力感受器在維持正常血壓中的作用，從而為開發激活壓電通道以抑制過度交感神經活動的新藥提供基礎。

未來的方向，可能是進一步研究PIEZO1和PIEZO1的協同工作原理，它們與不同神經元的互動，以及人類遺傳改變如何影響這些蛋白質功能進而影響血壓調節。

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