Nature Biotechnology | 第9期文章導讀

撰文 | 十一月

2020年9月刊，Nature Biotechnology共發表8篇文章，2篇Letters、4篇Articles和2篇Resources，主要內容包括可變形的柔性電子元件、鹼基編輯器的優化、用於滅蚊的性彆扭轉系統、體外產生胰腺細胞的實驗方法、小分子生物活性化學檢驗系統等等內容。

01

美國史丹福大學Zhenan Bao（鮑哲南）研究組與史丹福大學醫學院Paul M. George研究組合作發文題為Morphing electronics enable neuromodulation in growing tissue，開發出了變形電子技術使生長組織的神經調節成為可能。調節神經系統的生物電子學在治療神經系統疾病方面已顯示出前景。然而，它們固定的尺寸不能適應組織的快速生長並可能損害發育。對於嬰兒、兒童和青少年，一旦植入的設備長大後，往往需要額外的手術來更換設備，導致反覆幹預和併發症。在該工作中作者們解決了這個限制，使用變形電子技術適應體內神經組織生長與最小的機械約束。作者們設計和製造多層變形電子元件，包括粘塑性電極和消除電子元件與生長組織之間界面應力的應變傳感器。在植入手術過程中，變形電子器件能夠自我修復，從而實現可重構和無縫的神經界面。在大鼠生長最快的時期，變形電子對大鼠神經造成了最小的損傷，神經的直徑增長了2.4倍並允許慢性電刺激和監測2個月而不中斷功能行為。

作者們設計並製造了適應神經生長的多層電子器件，使老鼠在神經生長最快的時期受到慢性電刺激，這種方法為適應兒童和青少年生長的電子醫學打開了大門，由於其在醫學領域方面的重大應用前景被評為當期封面文章。

原文連結：https://doi.org/10.1038/s41587-020-0495-2

02

韓國延世大學醫學院Hyongbum Henry Kim研究組發文題為Sequence-specific prediction of the efficiencies of adenine and cytosine base editors，實現對序列特異性腺嘌呤和胞嘧啶鹼基編輯器編輯效率的預測。鹼基編輯器包括腺嘌呤鹼基編輯器和胞嘧啶鹼基編輯器在內廣泛用於誘導點突變。然而，確定一個特定的核苷酸在其基因組背景下是否可以被編輯，需要耗時的實驗。此外，當可編輯窗口包含多個目標核苷酸時，可以生成各種基因型產物。為了開發計算工具來預測基礎編輯效率和結果產物頻率，作者們首先評估了人類細胞中分別為13,504和14,157個目標序列的腺嘌呤鹼基編輯器和胞嘧啶鹼基編輯器的效率和結果產物頻率。作者們發現在相同的靶點上鹼基編輯器和Cas9的活性之間只有適度的不對稱相關性。使用基於深度學習的計算模型，作者們建立了工具來預測腺嘌呤鹼基編輯器和胞嘧啶鹼基編輯器在任何目標序列上的效率和結果頻率，這些工具和結果將促進基因疾病的建模和治療校正的基礎編輯。

原文連結：https://doi.org/10.1038/s41587-020-0573-5

03

美國加州大學聖克魯茲基因組研究所Benedict Paten研究組、Miten Jain研究組與Chan Zuckerberg Initiative的Paolo Carnevali研究組合作發文題為Nanopore sequencing and the Shasta toolkit enable efficient de novo assembly of eleven human genomes，利用納米孔測序和Shasta工具包高效從頭組裝十一個人類基因組。使用納米孔長時間讀取序列重新組裝人類基因組已被報導，但它需要超過150,000 CPU小時和數周的時鐘時間。為了使快速的人類基因組組裝成為可能，作者們提出了長讀彙編程序Shasta工具包並完善了名為MarginPolish和HELEN的算法。使用單個PromethION納米孔測序器和Shasta工具包，作者們在9天內重新組裝了11個高度連續的人類基因組。作者們將裝配性能與現有的二倍體、單倍體和三倍體人類樣本的裝配方法進行了比較並報告了納米孔測序和Shasta工具包優越的準確性和速度。

原文連結：https://doi.org/10.1038/s41587-020-0503-6

04

英國倫敦帝國理工大學Andrea Crisanti研究組發文題為A male-biased sex-distorter gene drive for the human malaria vector Anopheles gambiae，建立了一種具有雄性偏向性的性彆扭轉基因系統，用以達到消滅了人類瘧疾病媒甘比亞按蚊的作用。只有雌性昆蟲傳播瘧疾、登革熱和寨卡病毒等疾病，因此對昆蟲後代性別比例偏置的控制方法一直是研究的熱點。基因因素如性別染色體驅動，可以扭曲性別比例，產生男女皆有的種群，最終達到瓦解昆蟲群體的效果，但潛在的分子機制尚不清楚。在該工作中，作者們報導了人類瘧疾病媒甘比亞按蚊的性彆扭轉基因驅動系統（Sex-distorter gene drive，SDGD）。作者們通過將X染色體的I-PpoI核酸酶與插入到保守序列的doublesex基因中的CRISPR-based基因驅動器耦合，誘導了X染色體的I-PpoI核酸酶的超孟德爾遺傳（super-Mendelian inheritance）。在入侵動力學建模中，預計SDGD系統對雌性蚊子種群的影響要比之前開發的針對雌性生育能力的基因驅動更快。doublesex基因位點上的SDGD在10-14代中從2.5%的起始等位基因頻率形成雄性群體，導致群體崩潰失去抗性選擇。作者們的檢測結果支持使用SDGD控制瘧疾病媒。

原文連結：https://doi.org/10.1038/s41587-020-0508-1

05

德國亥姆霍茲糖尿病中心Heiko Lickert研究組發文題為Generation of pancreatic β cells from CD177+ anterior definitive endoderm，建立了從CD177+特定的前內胚層產生胰腺細胞的實驗方法。在體外將人類多能幹細胞分化為胰腺和肝臟細胞系的方法，由於無法識別和分離特定於這兩個器官的獨特內胚層亞群而受到限制。在該工作中作者們報導可以使用表面標記CD177/NB1糖蛋白和可誘導的T細胞共刺激配體CD275/ICOSL分別從人類多能幹細胞獲得均勻的確定內胚層中分離胰腺和肝臟祖細胞。CD177和CD275鑑定的特定的前內胚層亞群顯示典型和非典型WNT信號的反向激活。CD177+ 特定的前內胚層表達和合成分泌的WNT、NODAL和BMP拮抗劑CERBERUS1並與胰腺命運相關。CD275+ 特定的前內胚層接收到典型的Wnt信號並被指定為肝臟的命運。與未分選分化培養的細胞相比，分離的CD177+ 特定的前內胚層分化成胰腺祖細胞和功能更成熟、對葡萄糖反應更靈敏的類糖酵素細胞更均勻。

原文連結：https://doi.org/10.1038/s41587-020-0492-5

06

杜克-新加坡國立大學醫學院Lin-Fa Wang研究組與Danielle E. Anderson研究組合作發文題為A SARS-CoV-2 surrogate virus neutralization test based on antibody-mediated blockage of ACE2-spike protein-protein interaction，進行了基於抗體介導阻斷ACE2與刺突S蛋白-蛋白相互作用的SARS-CoV-2代理病毒中和試驗。由於新冠疫情在全球的大流行，大家迫切需要一種檢測SARS-CoV-2中和抗體的強有力的血清學試驗，不僅可以確定感染率、群體免疫和預測的體液保護，而且還可以確定臨床試驗期間和大規模疫苗接種後的疫苗有效性。目前的金標準是常規的病毒中和試驗，需要活病原體和生物安全三級實驗室。在該工作中作者們報告了一種SARS-CoV-2替代病毒中和試驗，該試驗檢測到以同型和以種獨立方式靶向病毒尖刺蛋白受體結合區域的免疫優勢中和抗體。這種簡單快速的測試是基於抗體介導的阻斷血管緊張素轉換酶ACE2受體蛋白和受體結合區域之間的相互作用。該測試已在兩個不同國家的兩組COVID-19患者身上得到驗證，其特異性達到99.93%，敏感性達到95%-100%，並能區分抗體對幾種人冠狀病毒的反應。代理病毒中和試驗不需要生物安全3級控制，使其可廣泛用於更廣泛的社區研究和臨床應用。

原文連結：https://doi.org/10.1038/s41587-020-0631-z

07

澳大利亞昆士蘭大學Donovan H. Parks研究組發文題為A complete domain-to-species taxonomy for Bacteria and Archaea，對細菌和古菌進行了一個完整的領域-物種分類。基因組分類學資料庫是一種系統發育上一致的、基於基因組的分類學，為150,000個細菌和古細菌基因組提供了從領域到屬的歸一化分類。然而，在基因組分類學資料庫中，幾乎有40%的基因組沒有物種名稱。作者們通過使用普遍接受的平均核苷酸識別標準來設定物種的界限並提出包含所有公開的細菌和古細菌基因組的物種集群來解決這一局限性。與以往的核苷酸鑑定研究不同，作者們選擇了一個具有代表性的單一基因組作為定義每個物種的有效命名類型。在24,706個擬議的物種群中，8,792個是基於已公布的名字。作者們為剩下的15，914個物種群指定了佔位名稱，以提供未培育物種基因組數量不斷增長的名稱。該資源為細菌和古細菌基因組提供了一個完整的領域到物種的分類框架，這將促進對未培養物種的研究並改善科學結果的交流。

原文連結：https://doi.org/10.1038/s41587-020-0501-8

08

西班牙巴塞隆納科技學院Patrick Aloy研究組與Miquel Duran-Frigola研究組合作發文題為 Extending the small-molecule similarity principle to all levels of biology with the Chemical Checker，建立了用化學檢驗器將小分子相似原理推廣到生物學的各個層面的系統。小分子通常通過其化學結構進行比較，但沒有統一的分析框架來表示和比較它們的生物活性。作者們提出的化學檢查實驗系統提供約80萬小分子處理、協調和綜合的生物活性數據。從化合物的化學性質到臨床結果，化學檢查實驗系統將數據分成五個日益複雜的層次。在這兩者之間，它包括靶點、非靶點、網絡和細胞水平信息，如組學數據、生長抑制和形態。生物活性數據以矢量格式表示，將化學相似性的概念擴展為生物活性特徵之間的相似性。作者們展示了化學檢查實驗系統籤名如何幫助藥物發現任務，包括進行目標識別和庫特徵。另外作者們還證明了在不能單獨使用化學信息處理的情況下，逆轉和模擬疾病模型和遺傳擾動的生物學特徵的化合物的發現。總的來說，化學檢查實驗系統籤名有助於將生物活性數據轉換為一種易於接受機器學習方法的格式。

原文連結：https://doi.org/10.1038/s41587-020-0502-7